Внутренний путь развития апоптоза

Внутренний (митохондриальный) путь развития апоптоза — основной механизм его развития во всех клетках млекопитающих. Его роль в различных физиологических и патологических процессах хорошо изучена. Этот путь развития апоптоза — результат повышения митохондриальной проницаемости и высвобождения проапоптозных молекул (индукторов смерти клетки) в цитоплазму.

Митохондрии — основные органеллы клетки, содержащие такие белки, как цитохром С, которые жизненно необходимы, но некоторые из них при высвобождении в цитоплазму (признак нездоровья клетки) инициируют апоптоз. Высвобождение этих митохондриальных белков четко контролируется балансом между про- и антиапоптозными белками семейства Bcl.

Название семейства образовано от Bcl-2, онкогена в В-клеточных лимфомах, гомологичного белку Ced-9 С. elegans. Семейство Bcl включает более 20 белков, большинство из них регулируют апоптоз. Факторы роста и другие факторы выживания стимулируют продукцию антиапоптозных белков, основными среди них являются Bcl-2, Bcl-х и Мсl-1.

В норме они располагаются в цитоплазме на мембране митохондрии, где контролируют проницаемость ее мембраны и предотвращают выход митохондриальных белков, способных вызвать смерть клетки. Когда клетки лишаются сигналов к выживанию либо повреждается их ДНК или неправильно свернутые белки индуцируют ЭПР-стресс, активируются сенсоры повреждения.

Эти сенсоры также принадлежат к семейству Bcl и представлены белками Bim, Bid и Bad, которые содержат одиночный Bcl-2-гомологичный домен (третий из четырех таких доменов, присутствующих в Bcl-2). Эти белки называют белками ВН3-only. В свою очередь, сенсоры активируют два основных (проапоптозных) эффектора Вах и Bak, формирующих олигомеры, которые встраиваются в мембрану митохондрии и образуют каналы, позволяющие белкам внутренней мембраны митохондрии просочиться в цитоплазму.

Белки ВН3-only могут связаться с Bcl-2 и Bcl-х и блокировать их функцию. В то же время может снизиться синтез Bcl-2 и Bcl-х. Конечный результат активации Вах/Вак вместе с утратой защитных функций антиапоптозных белков семейства Bcl — это высвобождение в цитоплазму нескольких митохондриальных белков, активирующих каспазы. Одним из них является цитохром С, играющий важную роль в дыхании митохондрий.

При высвобождении в цитозоль цитохром С связывается с белком APAF1 (фактор активации протеаз апоптоза 1, гомологичный Ced-4 С. elegans), который формирует подобный колесу гексамер, названный апоптосомой. Этот комплекс способен связывать каспазу-9, основной инициатор внутреннего пути развития апоптоза, и соседние молекулы расщепляющих ферментов, тем самым начиная процесс аутоамплификации.

Другие митохондриальные белки — Smac/DIABLO — входят в цитоплазму, где присоединяются к нейтрализованным цитоплазматическим белкам, являющимся физиологическими ингибиторами апоптоза. Нормальной функцией ингибиторов апоптоза является блокировка активации каспаз, включая эффекторную каспазу-3, и поддержание клетки в живом состоянии. Таким образом, нейтрализация ингибиторов апоптоза позволяет инициировать каспазный каскад.

Существует ряд доказательств, что внутренний путь развития апоптоза может быть активирован и без участия митохондрий. Апоптоз может начаться в результате активации каспазами верхнего потока митохондрий, и последующие повышение митохондриальной проницаемости и высвобождение проапоптозных молекул усиливают сигнал к запуску апоптоза.

Механизмы развития апоптоза с независимой от митохондрий инициацией до конца не изучены.

Внутренний путь развития апоптоза
Внутренний (митохондриальный) путь развития апоптоза:
(А) Жизнеспособность клеток поддерживается индукцией сигналов к выживанию антиапоптозных белков, например Bcl-2.
Эти белки обеспечивают целостность мембран митохондрий и предотвращают выход митохондриальных белков.
(Б) Потеря сигналов к выживанию, повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и другие факторы, активирующие сенсоры,
которые противодействуют антиапоптозным белкам и активируют проапоптозные белки Вах и Bak, формирующие каналы в мембране митохондрий.
Последующий выход цитохрома С (и других белков; не показаны) ведет к активации каспаз и апоптозу.
Патогенез (механизмы развития) апоптоза
Механизм апоптоза.
Два пути развития апоптоза отличаются индукцией и регуляцией, но оба заканчиваются активацией эффекторных каспаз.
При внутреннем пути развития апоптоза индукция вовлекает сенсоры и эффекторы семейства Bcl-2, которые индуцируют выход митохондриальных белков.
Показаны также некоторые антиапоптозные белки (регуляторы), которые ингибируют митохондриальный выход и активацию цитохром С-зависимой каспазы во внутреннем пути.
При внешнем пути развития апоптоза инициация рецепторов смерти напрямую вызывает активацию каспаз.
Регуляторы активации каспаз, опосредованные рецептором смерти, не показаны.
TNF — фактор некроза опухоли; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ЭПР — эндоплазматический ретикулум.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Внешний путь развития апоптоза"

Оглавление темы "Патология клетки":
  1. Ишемическое и гипоксическое повреждение клеток
  2. Реперфузионное повреждение клетки после ишемии
  3. Механизмы химического повреждения клетки
  4. Что такое апоптоз? Причины апоптоза
  5. Морфологические изменения при апоптозе
  6. Биохимические признаки апоптоза
  7. Механизмы апоптоза и их патогенез
  8. Внутренний путь развития апоптоза
  9. Внешний путь развития апоптоза
  10. Механизмы запуска апоптоза

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: