Выяснив причины, морфологию и механизмы развития повреждения клетки и некроза, рассмотрим теперь некоторые часто встречающиеся и очень важные для клиницистов формы повреждения клетки, заканчивающиеся некрозом. Эти примеры иллюстрируют множество механизмов и последовательность событий при повреждении клетки, описанном ранее.

Ишемическое и гипоксическое повреждение - наиболее распространенный тип повреждения клеток в клинической практике. Его изучали на животных, клеточных культурах и в исследованиях с участием людей. Гипоксия, развивающаяся в результате снижения доставки кислорода, может возникнуть при различных клинических состояниях. С другой стороны, при ишемии доставка кислорода и питательных веществ снижена чаще из-за снижения кровотока вследствие механической обструкции артериальной кровеносной системы, а также из-за уменьшения венозного оттока.

В отличие от гипоксии, во время которой может продолжаться выработка энергетических продуктов путем анаэробного гликолиза, при ишемии прекращается поставка субстратов для гликолиза. Таким образом, в ишемизированных тканях останавливается не только аэробный метаболизм, но и анаэробная выработка энергии после применения гликолитических субстратов или в результате блокирования гликолиза вследствие накопления метаболитов, которые должны удаляться с кровотоком.

По этой причине ишемия вызывает более быстрое и тяжелое повреждение клеток, чем гипоксия в отсутствие ишемии.

Механизмы ишемического повреждения клетки

Последовательность событий при гипоксии и ишемии отражает многие биохимические изменения, происходящие при повреждении клетки. Поскольку парциальное давление кислорода в клетках падает, нарушается окислительное фосфорилирование и снижается генерация АТФ. Истощение запасов АТФ приводит к отказу натриевого насоса, потере калия, входу в клетку натрия и воды и набуханию клетки.

В клетку входит много Са²⁺, что сопровождается множеством неблагоприятных эффектов, в частности увеличением потерь гликогена и снижением синтеза белков. Функциональные последствия на этой стадии могут быть тяжелыми. Например, сердечная мышца перестает сокращаться через 60 сек после коронарной окклюзии. Однако утрата сократительной способности не приравнивается к смерти клетки. Если гипоксия продолжается, усугубление истощения запасов АТФ вызовет дальнейшее повреждение.

Повреждение цитоскелета приводит к утрате таких ультраструктурных признаков, как микроворсинки, и формированию пузырьков на поверхности клетки. Миелиновые тельца, производные распавшихся клеточных мембран, могут быть обнаружены в цитоплазме (в аутофагических вакуолях) или вне клетки. Считается, что это результат немаскирующихся фосфатидных групп, запускающих захват и интеркаляцию воды между плоскими (ламинарными) мембранными массами. В это время митохондрии, как правило, набухают в результате утраты контроля объема в органеллах, ЭПР дилатируется, вся клетка набухает из-за увеличенного количества воды, натрия и хлора, а также снижается концентрация калия. Если на данном этапе поступление кислорода восстанавливается, все эти изменения оказываются обратимыми.

При продолжающейся ишемии повреждение становится необратимым и приводит к некрозу. Морфологически необратимое повреждение проявляется тяжелым набуханием митохондрий, обширным повреждением плазматической мембраны (с образованием миелиновых телец) и набуханием лизосом. В митохондриальном матриксе появляются большие, похожие на пучки шерсти аморфные включения — признак необратимого повреждения миокарда, который появляется через 30-40 мин от начала ишемии. Потом начинается массивный вход кальция в клетку, особенно при реперфузии.

Смерть клетки наступает в результате некроза, но апоптоз тоже участвует в этом процессе. Апоптоз активируется в большей степени вследствие высвобождения проапоптозных молекул из распадающихся митохондрий. Начинается прогрессирующая деградация компонентов клетки, и происходит выход ферментов в межклеточное пространство, а также вход макромолекул в погибающую клетку из интерстициального пространства. В итоге мертвые клетки замещаются массами, состоящими из фосфолипидов в форме миелиновых телец, которые подвергаются фагоцитозу и разрушаются до жирных кислот. Кальцификация таких остатков жирных кислот происходит с образованием кальциевых мыл.

Выход внутриклеточных ферментов и других белков через аномально проницаемую плазматическую мембрану в кровь — важный клинический признак смерти клеток. Например, повышенные уровни изофермента креатинкиназы-МВ и тропонина в крови являются первыми признаками инфаркта миокарда. Эти признаки можно обнаружить морфологически намного раньше, чем у больного будет диагностирован инфаркт.

Клетки млекопитающих могут формировать защитную реакцию на гипоксию. Подробнее всего описан гипоксия-индуцибелъный фактор 1, который индуцирует формирование новых кровеносных сосудов, стимулирует выживание клеток и запускает процесс анаэробного гликолиза.

Понимание кислород-чувствительных механизмов позволяет разработать новые стратегии для предотвращения и лечения ишемического или гипоксического повреждения клетки.

Несмотря на большое количество исследований и экспериментальных моделей, до сих пор нет однозначных терапевтических подходов, уменьшающих ишемические повреждения в клинических ситуациях. Наиболее используемая при ишемии (и травмах) головного мозга и повреждении спинного мозга стратегия — транзиторная индуцированная гипотермия (снижение температуры тела до 33,3°С). Этот метод снижает метаболические потребности клеток, уменьшает их набухание, предотвращает формирование свободных радикалов и блокирует воспалительную реакцию. Все это способствует уменьшению повреждения клетки и ткани.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Реперфузионное повреждение клетки после ишемии"

1. Ишемическое и гипоксическое повреждение клеток
2. Реперфузионное повреждение клетки после ишемии
3. Механизмы химического повреждения клетки
4. Что такое апоптоз? Причины апоптоза
5. Морфологические изменения при апоптозе
6. Биохимические признаки апоптоза
7. Механизмы апоптоза и их патогенез
8. Внутренний путь развития апоптоза
9. Внешний путь развития апоптоза
10. Механизмы запуска апоптоза
11. Специфические свойства йоги Айенгара