Механизмы развития (патогенез) эмфиземы легких

Эмфизема — это патологическое состояние, которое характеризуется необратимым увеличением объема легочной паренхимы, расположенной дистальнее терминальных бронхиол, и деструкцией их стенок без явного фиброза.

а) Заболеваемость. В одном исследовании при анализе аутопсий панацинарную и центроацинарную эмфиземы выявили в 50% случаев. Кроме того, было установлено, что причиной смерти в 6,5% наблюдений стала болезнь легких.

Существует четкая взаимосвязь между курением и эмфиземой, причем больше подвержены эмфиземе женщины с темным цветом кожи.

б) Виды. Эмфизему классифицируют в соответствии с ее локализацией внутри дольки, состоящей из скоплений ацинусов. Иногда термин «эмфизема» применяют достаточно условно и широко.

Различают 4 основных типа эмфиземы:
(1) центроацинарная (центролобулярная);
(2) панацинарная (панлобулярная);
(3) дистальная ацинарная (парасептальная);
(4) эмфизема вокруг очагов фиброза (иррегулярная).

Из них только первые два типа вызваны клинически значимой обструкцией воздушного потока. Центроацинарная эмфизема — гораздо более распространенное заболевание (95% общего числа эмфизем), чем панацинарная эмфизема.

Взаимосвязь обструктивных болезней легких
Взаимосвязь различных хронических обструктивных болезней легких.
Заболевания вызывает один внешний триггер, например курение.

- Центроацинарная эмфизема. При этом типе эмфиземы страдают центральные или проксимальные отделы легочной дольки, образованные дыхательными бронхиолами, в то время как дистальные альвеолы остаются интактными.

Таким образом, одновременно существуют неизмененные и эмфизематозные участки как в самом ацинусе, так и в дольке в целом. Поражения чаще и, как правило, сильнее выражены в верхних долях, особенно в апикальных сегментах.

Стенки эмфизематозных структур обычно содержат большое количество черного пигмента. Нередко наблюдаются воспалительные инфильтраты вокруг бронхов и бронхиол. При тяжелой центроацинарной эмфиземе в процесс также могут быть вовлечены дистальные участки ацинуса.

Такую эмфизему бывает трудно отличить от панацинарной эмфиземы. Центроацинарная эмфизема наблюдается преимущественно у активно курящих лиц, часто в сочетании с хроническим бронхитом.

- Панацинарная эмфизема. При этом типе эмфиземы ацинусы равномерно увеличены, начиная от уровня респираторной бронхиолы и заканчивая альвеолами. Приставка «пан-» относится ко всему ацинусу, но не ко всему легкому. В отличие от центроацинарной эмфиземы панацинарная эмфизема чаще развивается в нижних отделах легких, в области передних сегментов и, как правило, сильнее выражена в базальных участках. Этот тип эмфиземы ассоциируется с дефицитом агантитрипсина.

- Дистальная ацинарная эмфизема. Проксимальная часть ацинуса при этом типе эмфиземы не изменена. Преимущественно вовлечены периферические участки долек, прилегающие к плевре. Дистальная ацинарная эмфизема развивается вокруг очагов фиброза, рубцевания или ателектазов и, как правило, более выражена в верхних сегментах легких.

Характерные признаки данного типа эмфиземы — формирование нескольких непрерывных очагов 0,5—2,0 см в диаметре, иногда образующих кистоподобные структуры. Дистальная ацинарная эмфизема, вероятно, лежит в основе многих случаев спонтанного пневмоторакса у молодых взрослых.

- Эмфизема вокруг очагов фиброза. Эту эмфизему называют также иррегулярной эмфиземой, поскольку не все ацинусы поражены одинаково. Данный тип эмфиземы может быть более распространенным, чем считают, т.к. при тщательном исследовании легких во время аутопсии у большинства умерших от разных заболеваний обнаруживают один или несколько очагов фиброза после перенесенного воспалительного процесса. В большинстве случаев эти очаги бессимптомны и клинически незначимы.

Альвеола при эмфиземе
(А) Нормальная структура ацинуса.
(Б) Центроацинарная эмфизема с первичным повреждением респираторных бронхиол.
(В) Панацинарная эмфизема с первичным расширением альвеол и альвеолярных ходов.

в) Патогенез. ХОБЛ характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей, легочной паренхимы и сосудистого русла. Макрофаги, нейтрофилы и Т-лимфоциты CD8+ и CD4+ концентрируются в больших количествах в различных участках легких, образуя воспалительные инфильтраты. Активированные клетки воспалительных инфильтратов высвобождают различные медиаторы, в т.ч. лейкотриен В4, IL-8, TNF и другие, способные повреждать структуры легких или поддерживать воспаление с образованием нейтрофильных инфильтратов.

Хотя детали патогенеза двух распространенных типов эмфиземы (центроацинарной и панацинарной) остаются невыясненными, наиболее правдоподобна гипотеза о разрушении альвеолярных стенок с участием протеазо-антипротеазного механизма, при котором возникает дисбаланс оксидантов и антиоксидантов.

Гипотеза о дисбалансе протеаз и антипротеаз основана на наблюдении пациентов с генетическим дефицитом антипротеазы агантитрипсина и заметной предрасположенностью к развитию эмфиземы легких, связанной с курением. Около 1% всех пациентов с эмфиземой имеют дисбаланс протеаз и антипротеаз. альфа-1-Антитрипсин, как правило, присутствует в сыворотке, тканевых жидкостях и макрофагах и является основным ингибитором протеаз (в частности, эластазы), секретируемых нейтрофилами при воспалении.

альфа-1-Антитрипсин кодируется кодоминантно экспрессируемыми генами в Pi-локусе протеиназных ингибиторов на 14-й хромосоме.

Pi-локус чрезвычайно полиморфен и может быть представлен различными аллелями. Наиболее распространенным является нормальный М-аллель и соответствующий ему фенотип. Примерно 0,012% населения США являются гомозиготными по Z-аллелю, что ассоциируется с заметным снижением уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке. У этих людей в более 80% случаев развивается симптомная панацинарная эмфизема в более раннем возрасте и в более тяжелой форме, особенно у курящих.

Установлена следующая патогенетическая последовательность событий:
1. Нейтрофилы (основной источник клеточных протеаз), как правило, застаиваются в периферических капиллярах, в т.ч. в альвеолярных капиллярах легких, а некоторые нейтрофилы могут мигрировать в альвеолярные пространства.
2. Любой стимул, который повышает количество лейкоцитов (нейтрофилов и макрофагов) в легких либо усиливает секрецию протеаз, приводит к увеличению протеолитической активности.
3. При низком уровне агантитрипсина в сыворотке происходит деструкция эластических структур альвеолярных стенок, в результате развивается эмфизема.

Таким образом, эмфизема — результат разрушительного действия протеаз у пациентов с низкой активностью антипротеаз.

Эмфизема
(А) Центроацинарная эмфизема.
В центральных участках ацинусов видны выраженные эмфизематозные изменения (стрелки), окруженные относительно сохранными альвеолами.
(Б) Панацинарная эмфизема с расширением всей легочной дольки.

Гипотеза дисбаланса протеаз и антипротеаз также помогает объяснить значение курения в развитии эмфиземы, особенно центроацинарной эмфиземы, у пациентов с нормальным уровнем альфа-1-антитрипсина:

- у курящих лиц нейтрофилы и макрофаги накапливаются в просвете альвеол. Механизм воспалительного ответа на уровне альвеол не совсем ясен, но, возможно, включает прямые хемоаттрактантные эффекты никотина, а также воздействие АФК, содержащихся в дыме. АФК способны активировать фактор транскрипции NF-кВ, который регулирует гены, кодирующие TNF и хемокины, включая IL-8. IL-8, в свою очередь, привлекает и активирует нейтрофилы;

- накопление активированных нейтрофилов сопровождается высвобождением из них гранул, богатых различными клеточными протеазами (эластазой нейтрофилов, протеиназой 3 и катепсином G), в результате происходит повреждение тканей;

- курение также повышает в макрофагах активность эластазы, которая не подавляется агантитрипсином и может путем протеолиза разрушать антипротеазы. Существует все больше доказательств того, что матриксные металлопротеиназы макрофагов и нейтрофилов, как и эластазы, играют важную роль в деструкции легочной ткани.

Курение также влияет на баланс оксидантов и антиоксидантов. Как правило, в легких находятся антиоксиданты (супероксиддисмутаза, глутатион), которые сводят окислительное повреждение тканей к минимуму. Табачный дым содержит большое количество АФК, истощающих антиоксидантные защитные механизмы, и тем самым способствует повреждению тканей.

Активированные нейтрофилы также секретируют АФК, и концентрация их в альвеолах еще больше увеличивается. В результате окислительного повреждения тканей легкого происходит инактивация нативных антипротеаз и развивается функциональный дефицит альфа-1-антитрипсина даже у пациентов без количественного дефицита этого фермента.

Эластичность бронхиального дерева, как правило, обеспечивает эластический каркас легочной паренхимы, поэтому утрата эластических волокон в стенках альвеол, которые окружают бронхиолы, уменьшает их радиальное сцепление и приводит к тому, что во время выдоха респираторные бронхиолы спадаются. Это вызывает функциональную обструкцию дыхательных путей, несмотря на отсутствие механической обструкции.

До недавнего времени утрату эластических волокон считали единственным механизмом обструкции при эмфиземе. Однако изучение летальных исходов в результате несчастных случаев, произошедших с молодыми людьми, имевшими вредную привычку курения, показало, что воспаление мелких дыхательных путей (бронхиол менее 2 мм в диаметре) наблюдается уже на ранней стадии ХОБЛ. При микроскопическом исследовании можно обнаружить следующие изменения:
- бокаловидно-клеточную метаплазию со слизистыми пробками, окклюзирующими просвет бронхиол;
- инфильтрацию стенок альвеол нейтрофилами, макрофагами, В-клетками (иногда с образованием лимфоидных фолликулов), Т-клетками CD4+ и CD8+;
- утолщение стенки бронхиол вследствие гипертрофии гладкомышечных клеток и перибронхиального фиброза.

Эти изменения в совокупности приводят к сужению просвета бронхиол и способствуют обструкции дыхательных путей.

По непонятным причинам вялотекущее воспаление и медленно прогрессирующее разрушение легочной паренхимы при ХОБЛ часто продолжаются в течение десятилетий даже после прекращения курения. Предположительно первоначальное повреждение легких табачным дымом или другими раздражителями вызывает неадекватные самоподдерживающиеся иммунные реакции с участием как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Все данные указывают на патогенную роль Тн17-клеток CD4+, аналогичных тем, которые участвуют в других иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях, например болезни Крона.

Патогенез эмфиземы
Патогенез эмфиземы.
Чрезмерная протеазная активность и активные формы кислорода совместно вносят вклад в повреждение легочной ткани.
Дефицит альфа-1-антитрипсина (альфа-1-АТ) может быть врожденным либо функциональным, в результате окислительной инактивации антипротеаз.
IL — интерлейкин; LTB4 — лейкотриен В4; TNF — фактор некроза опухоли.

г) Морфология. Выраженная эмфизема приводит к увеличению объема легких, зачастую покрывающих краями друг друга и сердце, что становится сразу видно при удалении передней стенки грудной клетки. Как правило, поражение более выражено в верхних двух третях легких. Большие буллы, или пузыри, в области верхушек легких более характерны для эмфиземы вокруг очагов фиброза, а также для дистальной ацинарной эмфиземы. Эмфизематозно расширенные альвеолы отчетливо визуализируются на поверхности разреза легкого, фиксированного в формалине.

При микроскопическом исследовании выявляют аномально большие альвеолы, разделенные тонкими стенками, с признаками фокального центроацинарного фиброза.

Прикрепление альвеол к наружной стенке бронхиол часто нарушено. Поры Кона настолько велики, что стенки альвеол становятся невидимыми на отдельных участках или выступают в альвеолярные пространства в виде булавовидных утолщений в области входов в альвеолы. Из-за нарушения стенки альвеол происходит редукция капиллярного русла. При прогрессировании заболевания возникают аномальные воздушные структуры, которые, становясь крупнее, часто деформируют и сдавливают бронхиолы и сосудистую сеть легких. Воспалительные изменения в мелких дыхательных путях описаны ранее.

д) Клинические признаки. Клинически эмфизема не проявляется, пока не будет повреждена по крайней мере одна треть функционирующей легочной паренхимы. Первый симптом, как правило, одышка, которая постепенно, но неуклонно прогрессирует. У некоторых пациентов кашель и одышка — основные жалобы, которые легко спутать с жалобами при астме. Выраженность кашля и продукция мокроты зависят от степени сопутствующего бронхита. Потеря массы тела может оказаться настолько существенной, что могут предположить скрытую злокачественную опухоль.

При классическом течении эмфиземы у пациента наблюдаются бочкообразная грудь и одышка с явным удлинением времени выдоха (пациент обычно сидит согнувшись и дышит через сжатые губы). Ограничение воздушного потока при выдохе измеряют с помощью спирометрии, ключевого метода диагностики болезней легких.

У лиц с тяжелой эмфиземой часто отмечаются небольшой кашель и сниженная диффузионная способность легких при относительно нормальных значениях газового состава крови в состоянии покоя. У таких пациентов выявляют гипервентиляцию и достаточный уровень оксигенации крови, поэтому таких пациентов образно называют розовыми пыхтельщиками.

Развитие легочного сердца и в конечном итоге правожелудочковой недостаточности, связанных с вторичной легочной гипертензией (ЛГ), является предиктором неблагоприятного прогноза. Смерть большинства больных эмфиземой обусловлена:
(1) дыхательным ацидозом и комой;
(2) правожелудочковой недостаточностью;
(3) массивным коллапсом легких в результате вторичного пневмоторакса.

Терапия заключается в назначении бронходилататоров и стероидов, выполнении буллэктомии, а у некоторых пациентов — операции по уменьшению объема легких или трансплантации легких. Заместительная терапия альфа-1-антитрипсином находится на стадии оценки результатов.

Сравнение бронхита и эмфиземы

е) Другие типы эмфиземы. Термин «эмфизема» широко применяют при различных состояниях.

- Компенсаторная эмфизема. Этим термином иногда обозначают расширение альвеол без разрушения альвеолярных стенок. Расширение альвеол происходит в ответ на утрату части легкого. Это лучше всего иллюстрирует расширение сохранной паренхимы после удаления патологически измененной части легкого.

- Обструктивная эмфизема. При этом состоянии легкое расширяется вследствие аккумулирования воздуха внутри ткани легкого, как в ловушке. Распространенная причина — субтотальная обструкция просвета бронхов опухолью или инородным телом. Другим примером обструктивной эмфиземы может служить врожденная долевая эмфизема у новорожденных в результате, вероятно, гипоплазии бронхиальных хрящей или в связи с другими врожденными аномалиями сердца и легких.

Обструктивная эмфизема развивается по клапанному механизму: воздух, поступающий на вдохе, не может из-за обструкции выйти на выдохе, а при полной обструкции бронхов воздух может скапливаться за местом обструкции из-за вентиляции этого участка через коллатеральные пути. Такими коллатеральными путями являются поры Кона и дополнительные бронхиолоальвеолярные соединения (каналы Ламберта). Обструктивная эмфизема опасна для жизни, поскольку пораженная паренхима легких способна сдавливать оставшуюся нормальную легочную паренхиму.

- Буллезная эмфизема. Этот термин используют для описания больших, субплеврально расположенных булл (пузырей, которые в растянутом состоянии имеют более 1 см в диаметре). Буллы могут возникать при любом типе эмфиземы и представляют собой локальные очаги эмфиземы вблизи верхушек легких, а иногда в области старых посттуберкулезных рубцов. Разрыв буллы может привести к пневмотораксу.

- Интерстициальная эмфизема. Попадание воздуха в соединительную ткань стромы легких, средостения или подкожной клетчатки называют интерстициальной эмфиземой. В большинстве случаев в основе этого заболевания лежит разрыв альвеолярных стенок, что обеспечивает проникновение воздуха в строму легких. В редких случаях (при ранении грудной клетки или переломе ребер с повреждением паренхимы легких) воздух может всасываться в систему интерстициальной ткани.

Альвеолярные разрывы, как правило, происходят при резком увеличении давления внутри альвеол, вызванном кашлем и обструкцией бронхиол. Группу риска составляют дети, страдающие коклюшем и бронхитом, пациенты с обструкцией дыхательных путей сгустками крови, опухолевой тканью или инородными телами и лица, находящиеся на искусственной вентиляции легких.

Буллезная эмфизема
Буллезная эмфизема с большими субплевральными буллами (вверху слева).

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) хронического бронхита"

Оглавление темы "Патогенез болезней легких":
  1. Механизмы развития (патогенез) отека легких
  2. Механизмы развития (патогенез) острого повреждения легких и ОРДС
  3. Механизмы развития (патогенез) острой интерстициальной пневмонии
  4. Классификация хронических диффузных болезней легких
  5. Классификация обструктивных болезней легких
  6. Механизмы развития (патогенез) эмфиземы легких
  7. Механизмы развития (патогенез) хронического бронхита
  8. Механизмы развития (патогенез) астмы
  9. Механизмы развития (патогенез) бронхоэктатической болезни
  10. Классификация рестриктивных болезней легких

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: