Механизмы развития (патогенез) астмы

Астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся повторяющимися эпизодами хрипов, одышки, тяжести в груди и кашля, особенно по ночам и/или ранним утром. Симптомы, как правило, обусловлены распространенным, но выраженным в разной степени бронхоспазмом и ограничением воздушного потока. Симптомы частично обратимы (спонтанно или после лечения).

Отличительными признаками этого заболевания являются повышенная чувствительность дыхательных путей к различным стимулам, приводящим к эпизодически повторяющемуся бронхоспазму, воспаление стенок бронхов, увеличение секреции слизи. Некоторые стимулы, вызывающие у больных астмой приступы, оказывают незначительное воздействие или вообще не влияют на пациентов без патологии дыхательных путей. В воспалительном ответе принимает участие множество клеток, в частности лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиальные клетки.

У лиц, длительно страдающих астмой, приступы одышки, кашля и свистящего дыхания, вызванные внезапным бронхоспазмом, могут иметь различную степень выраженности. Редко развивается состояние непрекращающегося бронхоспазма, называемое астматическим статусом, которое может стать фатальным. Между приступами симптомов может практически не быть. В течение последних 40 лет в западных странах зарегистрирован значительный рост заболеваемости астмой.

Астма может быть атопической (при наличии у пациентов повышенной чувствительности к аллергенам, часто с аллергическим ринитом, экземой) и неатопической (без доказанной повышенной чувствительности к аллергенам). При любом типе астмы эпизоды бронхоспазма могут быть вызваны различными триггерами, например респираторной инфекцией (особенно вирусной), раздражающими агентами окружающей среды (например, дымом, специфическими запахами), холодным воздухом, стрессом и физическими нагрузками.

Исследования последних лет показали важность понимания различных вариантов воспаления дыхательных путей — эозинофильного, нейтрофилъного и смешанного. Определяемые в соответствии с этими вариантами типы астмы могут отличаться этиологией, иммунопатологией и ответом на терапию. Астму также классифицируют в соответствии с агентами или событиями, которые вызывают бронхоспазм. Так, выделяют сезонную астму, лекарственную астму, профессиональную астму и астматический бронхит курильщика.

а) Атопическая астма. Этот наиболее распространенный тип астмы является классическим примером IgE-опосредованной аллергической реакции. Заболевание обычно манифестирует в детстве после воздействия экзогенного аллергена, например домашней пыли, пыльцы растений, продуктов жизнедеятельности насекомых, перхоти животных или пищевых продуктов. Типично наличие астмы в семейном анамнезе и положительного кожного теста на раздражающий антиген (реакции гиперчувствительности немедленного типа) с покраснением кожи и образованием волдыря.

Атопическую астму также диагностируют по наличию сенсибилизации к аллергену, установленной с помощью сывороточного радиоаллергосорбентного теста, которым идентифицируют присутствие в организме человека специфических IgE.

б) Неатопическая астма. У больных неатопической астмой нет повышенной чувствительности к аллергенам, и результаты кожных тестов, как правило, отрицательные. В семейном анамнезе астма присутствует редко. Как правило, триггерами неатопической астмы являются респираторные инфекции, вызванные вирусами (например, риновирусом, вирусом парагриппа). У этих пациентов в основе заболевания лежит повышенная реактивность бронхиального дерева. Считается, что вирус-индуцированное воспаление слизистой оболочки дыхательных путей снижает порог чувствительности субэпителиальных вагусных рецепторов на раздражители.

Вдыхаемые с воздухом поллютанты, например диоксид серы, озон и диоксид азота, в некоторых случаях могут внести свой вклад в хроническое воспаление дыхательных путей и повышение реактивности бронхов.

в) Лекарственная астма. Такую астму провоцируют некоторые фармакологические агенты. Аспирин-чувствительная астма — редкий тип, развивающийся у некоторых пациентов с рецидивирующим ринитом и назальными полипами. Эти индивиды чрезвычайно чувствительны к малым дозам ацетилсалициловой кислоты, а также другим нестероидным противовоспалительным средствам. У этих пациентов наблюдаются не только астматические приступы, но и крапивница. Вероятно, у этих пациентов ацетилсалициловая кислота вызывает астму путем ингибирования циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, не влияя на липоксигеназный путь, сдвигая реакцию в сторону усиления синтеза лейкотриенов, стимулирующих бронхоконстрикцию.

г) Профессиональная астма. Эту астму вызывают испарения (эпоксидные смолы, пластмассы), органическая и химическая пыль (дерево, хлопок, платина), газы (толуол) и другие химические вещества (формальдегид, производные пенициллина). Приступ астмы способно вызвать незначительное количество химического вещества, но, как правило, после многократного его воздействия. Основные механизмы вариабельны, зависят от агента и включают реакцию гиперчувствительности I типа с выбросом агентов, вызывающих бронхоспазм, и реакцию гиперчувствительности неизвестного происхождения.

д) Патогенез. Основным этиологическим фактором атопической астмы является генетическая предрасположенность к развитию реакции гиперчувствительности I типа (атопической реакции) на воздействие факторов окружающей среды, которые, как правило, остаются неидентифицированными. Установлено, что генетическая предрасположенность к атопической астме проявляется активной реакцией Тн2-клеток на антигены окружающей среды (аллергены), на которые организм большинства людей реагирует слабо или не реагирует совсем. В дыхательных путях развивается сенсибилизация к вдыхаемым аллергенам, стимулирующим индукцию Тн2-клеток.

Тн2-клетки секретируют цитокины, инициирующие воспаление, и стимулируют секрецию IgE и других антител В-клетками. Такими цитокинами являются:
(1) IL-4, стимулирующий продукцию IgE;
(2) IL-5, активирующий местные эозинофилы;
(3) IL-13, усиливающий секрецию слизи бронхиальными железами, а также способствующий выработке IgE В-клетками.

Как и при других аллергических реакциях, IgE фиксируются на поверхности тучных клеток, находящихся в подслизистом слое, и при повторном воздействии аллергена вызывают дегрануляцию тучных клеток с высвобождением содержимого их гранул и секрецию цитокинов и других медиаторов.

Все эти агенты участвуют в развитии ранней фазы аллергической реакции (реакции гиперчувствительности немедленного типа) и поздней фазы аллергической реакции.

Ранняя фаза аллергической реакции характеризуется бронхоспазмом, повышенной продукцией слизи, расширением сосудов и повышением их проницаемости. Бронхоспазм инициируется прямой стимуляцией субэпителиальных рецепторов блуждающего нерва (парасимпатической стимуляцией) посредством механизма центральных и местных нейронных рефлексов (в т.ч. при посредничестве немиелинизированных чувствительных С-волокон).

Поздняя фаза аллергической реакции характеризуется воспалением с лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из эозинофилов, нейтрофилов и большого количества Т-клеток. Накопление лейкоцитов в тканях стимулируется некоторыми цитокинами и хемокинами, выделяемыми тучными и эпителиальными клетками, а также Т-клетками. Эпителиальные клетки, как известно, продуцируют большое количество цитокинов в ответ на инфекционные агенты, лекарственные препараты и газы, а также медиаторы воспаления. Эта вторая волна медиаторов также стимулирует позднюю фазу аллергической реакции. Например, эотаксин, вырабатываемый эпителиальными клетками дыхательных путей, является мощным хемоаттрактантом и активатором эозинофилов.

В свою очередь, главный основной белок эозинофилов повреждает эпителий и вызывает еще большую констрикцию бронхов. В астматический ответ вовлечено множество медиаторов, важность каждого из них оценить сложно.

Медиаторы, предположительно участвующие в патогенезе острого приступа астмы, можно разделить на три группы в соответствии с клиническим эффектом при воздействии ингибиторами или антагонистами медиаторов:

- медиаторы, роль которых в бронхоспазме доказана эффективностью лекарственной терапии:
(1) лейкотриены С4, D4 и Е4 (чрезвычайно мощные медиаторы, вызывающие длительный спазм бронхов, повышающие проницаемость сосудов и увеличивающие секрецию слизи);
(2) ацетилхолин (секретируется внутрилегочными двигательными нервами, которые, непосредственно стимулируя мускариновые рецепторы, могут вызвать спазм гладких мышц дыхательных путей);

- медиаторы, присутствующие в легочной ткани и обладающие выраженными астмоподобными эффектами:
(1) гистамина (мощного бронхоконстриктора);
(2) простагландина D2 (вызывает дилатацию сосудов и бронхов);
(3) фактора активации тромбоцитов (вызывает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из их гранул гистамина и серотонина).

Роль этих медиаторов в патогенезе острой аллергической астмы кажется относительно незначительной из-за отсутствия эффекта их потенциальных антагонистов или ингибиторов синтеза. Эти медиаторы могут участвовать в патогенезе хронической неаллергической астмы;

- медиаторы, для которых конкретные антагонисты или ингибиторы не найдены или еще не изучены: многочисленные цитокины, такие как IL-1, TNF и IL-6 (некоторые из этих цитокинов содержатся в гранулах тучных клеток), хемокины (например, эотаксин), нейропептиды, оксид азота, брадикинин и эндотелины.

Таким образом, развитию острой астматической реакции способствует большое количество медиаторов (разных у различных индивидов или при разных типах астмы). Понимание роли клеток и медиаторов воспаления в патогенезе астмы привело к использованию при ее лечении противовоспалительных препаратов, таких как кортикостероиды.

Со временем повторные контакты с аллергеном и иммунные реакции приводят к структурным изменениям в бронхиальной стенке — происходит ремоделирование дыхательных путей. Эти изменения (более подробно см. далее) включают гипертрофию и гиперплазию бронхиальных гладкомышечных клеток, повреждение эпителия, усиление васкуляризации дыхательных путей, гипертрофию/гиперплазию бронхиальных слизистых желез и субэпителиальное отложение коллагена.

Сложные взаимодействия между иммунной системой, эпителием дыхательных путей и мезенхимальными тканями дыхательных путей еще недостаточно изучены. Инфекции дыхательных путей, вызванные такими типичными патогенами, как респираторный синцитиальный вирус и вирус гриппа, могут усугубить изменения и серьезно ухудшить течение заболевания.

Инфекции часто являются причиной астмы, однако некоторые из них, как это ни парадоксально, дают защитный эффект. Эпидемиологические исследования впервые выявили, что заболеваемость астмой была выше в популяциях, не подвергавшихся значительному воздействию микроорганизмов, чем в тех, которые находятся в среде с обильным микробным окружением. Именно этим и объясняется все возрастающая частота аллергических реакций, в т.ч. астмы, в индустриально развитых странах. Так появилась гигиеническая гипотеза, согласно которой устранение инфекции может способствовать аллергическим и другим иммунопатологическим реакциям организма человека, однако объяснить такую связь между инфекцией и астмой пока не смогли.

Дыхательные пути при астме
Сравнение строения дыхательных путей в норме (А) и при астме (Б).
Обратите внимание на скопление слизи в просвете бронха в результате увеличения ее секреции бокаловидными клетками слизистой оболочки
и гипертрофированными подслизистыми железами и выраженное хроническое воспаление с инфильтрацией эозинофилами, макрофагами и другими клетками.
Эпителиальная базальная мембрана утолщена, гладкомышечные клетки гипертрофированы и гиперплазированы.
(В) Ингаляционные аллергены (антиген) вызывают реакцию Тн2-клеток, способствуя продукции иммуноглобулина Е (IgE),
миграции эозинофилов в очаг воспаления и их сенсибилизации.
(Г) При повторном воздействии антигена реакция гиперчувствительности немедленного типа вызвана IgE,
связанными с IgE-рецепторами на тучных клетках. Эти клетки выделяют находящиеся в них медиаторы,
которые, действуя напрямую либо с помощью нейронных рефлексов, индуцируют бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости, выработку слизи и экстравазацию других клеток.
(Д) Миграция в очаг воспаления лейкоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов) свидетельствует о начале поздней фазы и выбросе новых медиаторов из лейкоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
Выброс факторов, особенно из эозинофилов (например, главного основного белка, катионного белка), также приводит к повреждению эпителия.
IL — интерлейкин.

е) Генетика. Астма характеризуется сложными генетическими особенностями, которые касаются множества генов, обусловливающих предрасположенность к астме и отвечающих за взаимодействие с факторами окружающей среды, в результате которого развивается патологическая реакция. Как и при других сложных процессах, у каждого индивида существует значительная вариабельность экспрессии этих генов, комбинаций полиморфизмов и их значимости. Среди более 100 генов, взаимосвязь которых с астмой была установлена, лишь некоторые из них широко представлены в популяции. Многие гены влияют на иммунный ответ или ремоделирование ткани, некоторые — на развитие астмы, а другие — на тяжесть течения астмы или реакцию организма пациента на лечение:

- один из наиболее воспроизводимых локусов, связанных с восприимчивостью к астме, расположен на хромосоме 5q вблизи кластера генов, кодирующих цитокины IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, а также рецепторы IL-4. В этом месте также располагаются ген рецептора LPS (CD14) и ген, кодирующий b2-адренергические рецепторы. Этот регион представляет большой интерес, поскольку в нем расположены гены, влияющие на механизм регулирования IgE, а также рост и дифференцировку тучных клеток и эозинофилов. Полиморфизм гена IL13 имеет самую сильную и последовательную связь с астмой и другими аллергическими заболеваниями.

Связь атопических реакций с полиморфизмом гена CD14, кодирующего рецептор эндотоксина моноцитов, нуждается в дополнительных комментариях, поскольку раскрывает суть взаимосвязи генотипа с факторами окружающей среды. В некоторых исследованиях генотип ТТ CD 14 ассоциировался со сниженным уровнем IgE и уменьшением риска астмы и других атопических реакций, но другие исследования показали повышенный риск этих реакций. Дальнейший анализ продемонстрировал, что генотип ТТ защищает от астмы или аллергической сенсибилизации при воздействии небольшого количества эндотоксина, но ассоциируется с повышенным риском развития астмы или аллергической сенсибилизации при воздействии большого количества эндотоксина.

Такой эффект может быть обусловлен различным воздействием разных уровней эндотоксина на Тн1-и Тн2-клетки. У лиц с генотипом ТТ и высоким уровнем эндотоксина Тн2-клетки продуцируют большое количество IgE, соответственно предрасположенность к аллергической реакции у таких индивидов выше. Исследования показали, что связь между генотипом и фенотипом является контекстно зависимой, и помогли объяснить некоторые противоречивые результаты, полученные при изучении различных популяций;

- предрасположенность к синтезу антител IgE к некоторым антигенам, например пыльце амброзии, может быть непосредственно связана с HLA класса II;

- ADAM-33 относится к подсемейству металлопротеиназ, связанных с ММР, например с коллагеназами. Точная функция остается неясной, однако известно, что ADAM-33 экспрессируются легочными фибробластами и бронхиальными гладкомышечными клетками. Вероятно, полиморфизм ADAM-33 усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов бронхиальной стенки, способствуя повышенной реактивности бронхов и субэпителиальному фиброзу. ADAM-33 также принимает участие в угнетении легочных функций; - ген b2-адренергических рецепторов располагается на хромосоме 5q. Полиморфизм этого гена в условиях in vivo связан с различными реакциями гиперчувствительности в дыхательных путях, а в условиях in vitro — с различными ответами на стимуляцию b-агонистами. Таким образом, знание генотипа позволяет спрогнозировать ответ организма больного на терапию;

- множество вариантов полиморфизма гена рецептора IL-4, кодирующего a-цепь рецептора IL-4, связаны с атопией, повышенным уровнем общего IgE в сыворотке и астмой; - у человека в состав семейства хитиназ млекопитающих (хитиназа относится к ферментам, расщепляющим хитин — полисахарид, содержащийся во многих паразитах человека и клеточной стенке грибов) входят представители с ферментативной активностью и без таковой. У кислой хитиназы млекопитающих описано повышение активности при воспалительном ответе Тн2-клеток. Другой член семейства — YKL-40 — не обладает ферментативной активностью и связан с развитием астмы. Уровень YKL-40 в сыворотке коррелирует с тяжестью астмы.

Астма
Фиброз базальной мембраны, эозинофилы в составе воспалительного инфильтрата
и гиперплазия гладкомышечных клеток при астме (бронхобиопсия).

ж) Морфология. У больных, умерших в состоянии астматического статуса, обнаруживают расширенные в результате гиперинфляции легкие с небольшими участками ателектазов. Наиболее ярким макроскопическим признаком приступа астмы является окклюзия бронхов и бронхиол крупными, вязкими слизистыми пробками. Гистологически пробки представляют собой слепки спущенного эпителия мелких бронхов и имеют спиралевидную форму (спирали Куршмана). Эти пробки также могут формироваться из слизи в протоках бронхиальных желез, а затем перемещаться в бронхиолы. В бронхиальном содержимом присутствуют многочисленные эозинофилы и кристаллы Шарко-Лейдена. Последние представляют собой кристаллы вытянутой формы из белка, связывающего липофосфолипазу эозинофилов, называемого галектином-10. Другие характерные гистологические изменения при астме, обозначаемые термином «ремоделирование дыхательных путей»:
• утолщение стенок бронхов;
• фиброз базальной мембраны под бронхиальным эпителием за счет отложения коллагена типов I и III под базальной мембраной, которая в норме состоит из коллагена типа IV и ламинина;
• усиление васкуляризации;
• увеличение размера бронхиальных подслизистых желез;
• слизистая метаплазия эпителия дыхательных путей;
• гипертрофия и/или гиперплазия гладких мышц бронхиальной стенки.

Это привело к разработке нового метода терапии — бронхиальной термопластики, при которой на стенки центральных дыхательных путей воздействуют радиоволнами через зонд, размещенный в бронхоскопе, что уменьшает гиперчувствительность дыхательных путей по крайней мере на 1 год.

Препятствие прохождению воздуха при астме связано прежде всего с бронхоспазмом, отеком слизистой оболочки и обтурацией слизью, однако и ремоделирование дыхательных путей может вносить свой вклад в обструкцию. Ремоделирование дыхательных путей, как полагают, способствует необратимой хронической обструкции дыхательных путей.

з) Клинические признаки. Классический острый приступ астмы длится несколько часов. У некоторых пациентов такие симптомы, как чувство стеснения в груди, одышка, свистящее дыхание и кашель с мокротой или без нее, присутствуют постоянно. При наиболее тяжелой форме проявления астмы — астматическом статусе — острый приступ длится несколько дней и даже недель. В этих условиях обструкция может быть столь выражена, что способна вызвать тяжелые застойные явления и даже смерть.

Клинический диагноз ставят на основании прогрессирования обструкции (от исходного уровня), затрудненности выдоха (удлинение времени выдоха, хрипы), эозинофилии, а также появления в мокроте эозинофилов, спиралей Куршмана и кристаллов Шарко-Лейдена (особенно у пациентов с атопической астмой).

Обычно астма протекает с приступами и ремиссиями, т.е. временными промежутками без респираторных симптомов, и больше изматывает больного, чем несет опасность летального исхода. При терапии, уменьшающей количество и тяжесть приступов, большинство людей с астмой могут вести активную жизнь. До 50% приступов астмы у детей смягчаются в подростковом возрасте, но довольно часто возвращаются в зрелом возрасте. В отсутствие терапии происходит постепенное снижение функции легких.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) бронхоэктатической болезни"

Оглавление темы "Патогенез болезней легких":
  1. Механизмы развития (патогенез) отека легких
  2. Механизмы развития (патогенез) острого повреждения легких и ОРДС
  3. Механизмы развития (патогенез) острой интерстициальной пневмонии
  4. Классификация хронических диффузных болезней легких
  5. Классификация обструктивных болезней легких
  6. Механизмы развития (патогенез) эмфиземы легких
  7. Механизмы развития (патогенез) хронического бронхита
  8. Механизмы развития (патогенез) астмы
  9. Механизмы развития (патогенез) бронхоэктатической болезни
  10. Классификация рестриктивных болезней легких

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: