Нейтрофилы при полиорганной недостаточности. Значение

Нейтрофилы при полиорганной недостаточности. Значение

При массивном повреждении тканей местный воспалительный ответ может оказывать системное влияние, так как местно вырабатываемые медиаторы, попадая в системный кровоток, расширяют паракринные функции цитокинов до эндокринных функций. Отдаленное воздействие на органы сходно с местными эффектами и включает изменение сосудистой проницаемости, усиление активности молекул эндотелиальной адгезии, изменение метаболизма и нарушение клеточных функций. Циркулирующие нейтрофилы также обладают повышенным количеством молекул адгезии и секвестритуются в капиллярном русле путем связывания с клетками эндотелия.

В качестве компонента неспецифического врожденного иммунитета нейтрофилы играют центральную роль в посттравматическом нарушении функций органов за счет беспорядочного вторичного разрешения тканей и образования растворимых медиаторов воспаления. В то время как множество видов лейкоцитов участвуют в местном и системном воспалительном ответе, нейтрофилы являются наиболее заметными и действуют непосредственно на ткани организма.

Адгезия к эндотелию является обязательным этапом опосредованного полиморфноядерными нейтрофилами повреждения тканей. Регулируемая адгезия и миграция через эндотелий являются критическими этапами острого воспаления. Сложный каскад событий включает а) качение, б) прочную адгезию и в) диапедез. Индукция и контроль описанных событий затрагивают экпрессирование и взаимодействие молекул адгезии на поверхности как эндотелия, так и полиморфноядерных нейтрофилов. Качение нейтрофилов зависит от молекул адгезии семейства селектинов.

L-селектин постоянно экспрессирован на поверхности нейтрофилов и необходим для реализации способности нейтрофилов инициировать качение в микроциркуляторном русле. Два других селектина, Р-селектин (индуцируемый в течение минут) и Е-селектин (максимальная индукция достигается в течение 4-6 часов), экспрессированные на активированном эндотелии, также играют значимую роль в процессе качения.

Второй этап представляет собой плотную адгезию между эндотелием и полиморфноядеными нейтрофилами. Данный процесс преимущественно опосредован (32 интегринами на поверхности полиморфноядерных нейтрофилов и представителями суперсемейства иммуноглобулинов (например молекул ICAM-1) на поверхности эндотелия. Прилипшие клетки затем мигрируют через соединения между эндотелиальными клетками, что требует хемотаксического градиента.

Другие молекулы адгезии, молекулы адгезии тромбоцитов-эндотелиальных клеток-1 (РЕСАМ-1), участвовали в трансмиграции полиморфноядерных нейтрофилов. В ходе исследований базовых моделей ожогов, кровотечений и ишемии-реперфузии, блокирование взаимодействия интегринов и молекул ICAM-1 путем введения специфических моноклональных антител предотвращает опосредованное полиморфноядерными нейтрофилами повреждение эн-дотелиальных клеток и улучшает функции органов.

Установление адгезивных взаимодействий между полиморфноядерными нейтрофилами и эндотелием позволяет фагоцитарным клеткам проникать за пределы сосудов к местам воспаления, а в случае избыточной адгезии цито-токсическое действие полиморфноядерных нейтрофилов сосредоточено на эндотелиальных или паренхиматозных клетках. В результате активации полиморфноядерных нейтрофилов, образованные ранее гранулы сливаются с фагосомами или мембранами плазмы путем регулируемого экзоцитоза.

Выявлены различные типы гранул нейтрофилов, которые различаются содержимым, мембранными белками и способностью в секретированию. Азурофильные (основные) гранулы содержат лизосомальные гидролазы, миелопероксидазы и дефензины. Пероксидазно негативные (неазурофильные) гранулы разделяют специфические (вторичные) гранулы, желатиназные гранулы и секреторные пузырьки, которые содержат протеолитические ферменты, липазы и связанные с мембраной молекулы адгезии. Активация полиморфноядерных нейтрофилов также приводит к «окислительному взрыву», формированию НАДФ-оксидазного комплекса мембраны, который в свою очередь производит супероксидный анион (О2-), метаболизируемый с образованием активных метаболитов кислорода, которые включают перекись водорода (Н2О2), гидроксильный радикал (ОН) и большое количество гипохлорной кислоты (НОС1), активного ингредиента бытового отбеливателя.

Гипохлорная кислота является чрезвычайно сильным окислителем, который стремительно и неспецифично атакует множество биологически значимых молекул с образованием длительно существующих хлораминов азота (N-C1). После активации окислительная система полиморфноядерного нейтрофила производит активные формы кислорода в течении почти трех часов.

Среди компонентов гранул полиморфноядерных нейтрофилов протеолитические ферменты, коллагеназа, эластаза и желатиназа, обладают наибольшей способностью к неспецифическому разрушению тканей. Данные ферменты при попадании в кровоток быстро инактивируются несколькими ингибиторами протеиназ (ингибитором a1-протеиназы, а2-макроглобулина и т.д.). Тем не менее, при высвобождении в ограниченное пространство между адгезированными полиморфноядерными нейтрофилами и эндотелиальными клетками или во внеклеточное пространство, ничто не препятствует ферментной активности.

Местные ингибиторы в дальнейшем инактивируются хлорированными окислителями, образующимися в активированных полиморфноядерных нейтрофилах.

Мишенью каждого из данных ферментов после высвобождения из полиморфноядерных нейтрофилов является внеклеточный матрикс. Разрушение внеклеточного матрикса оказывает выраженное действие на структуру и функции паренхимы и считается ключевым фактором органной дисфункции. Более того, сочетание окислителей и протеолитических ферментов обладает способностью непосредственно атаковать клетки организма. Несмотря на то, что наиболее чувствительны к опосредованному полиморфноядерными нейтрофилами легкие, печень также находится под угрозой.

Кроме непосредственного цитолитического влияния полиморфноядерные нейтрофилы образуют большое количество провоспалительных медиаторов, включая фактор активации тромбоцитов (PAF), лейкотриен-А4 (LTA4), интерлейкин-1, интерлейкин-8 и фактор некроза опухолей. Влияние данных цитокинов на полиморфноядерные нейтрофилы хорошо описано и включает воздействие хемоатрактантов, усиление активности молекул адгезии, усиление трансмиграции эндотелиальных клеток, стимуляцию и активацию окислительного взрыва и дегрануляцию. Кроме того, провоспалительные цитокины способны оказывать непосредственное действие на эндотелий, стимулируя истечение жидкости через эндотелиальные клетки.

В ограниченном пространстве выделенные полиморфноядерными нейтрофилами хемоаттрактантные цитокины привлекают и стимулируют циркулирующие полиморфноядерные нейтрофилы, направляя их к месту повреждения. Кроме того, воспалительные цитокины, поступившие в кровеносное русло, оказывают значимое влияние на функции отдаленных органов.

Полиморфноядерные нейтрофилы также взаимодействуют с соседними клетками для образования воспалительных медиаторов, которые ни одна из клеток не способна продуцировать, находясь в изоляции. Неактивные метаболиты арахидоновой кислоты (например, лейкотриен-4) поступают в соседние тромбоциты, где превращаются в активные липидные медиаторы, включая тромбоксан В2 и лейкотриен-С4. Полиморфноядерные нейтрофилы для повышения биосинтеза лейкотриенов также утилизируют поступающие из тромбоцитов арахидонаты. Трансклеточный метаболизм эйкозаноидов также происходит между полиморфноядерными лейкоцитами и другими клетками, такими как эндотелиальные клетки, а также между тромбоцитами и легочными макрофагами, эозинофилами и натуральными клетками-киллерами.

Совокупное влияние данных клеточных взаимодействий приводит к нарушению состава и количества липидных медиаторов и поведения взаимодействующих клеток. Таким образом, по мере изучения лежащих в основе механизмов потенциальной мишенью лечебного воздействия может стать модификация ответа полиморфноядерных нейтрофилов.

- Читать далее "Стимуляция нейтрофилов при полиорганной недостаточности. Гипотеза двухэтапного повреждения"

Оглавление темы "Посттравматическая полиорганная недостаточность":