Перспективные методы лечения ОПН. Успехи экспериментальной медицины

Перспективные методы лечения ОПН. Успехи экспериментальной медицины

Было выявлено, что несколько препаратов являются эффективными при лечении или предотвращении ОПН у животных; небольшое количество препаратов оценивалось в рамках клинических исследований. В целом, действие таких препаратов направлено на известные нарушения при ОПН; все препараты оказывают защитное действие на почечный кровоток, уменьшают постишемическое воспаление или облегчают восстановление канальцевого эпителия.

Предложен ряд препаратов для улучшения почечного кровотока и клубочковой фильтрации. В связи с тем, что у некоторых пациентов с септическим шоком отмечалось повышенная продукция вазодилататора NO, некоторые исследователи попытались использовать неспецифические ингибиторы NO-синтазы (NOS) в качестве прессора. Тем не менее, полученные ранние результаты разочаровывают, так как свидетельствуют об отсутствии эффекта или о неблагоприятном воздействии на перфузию органов-мишеней. В частности ингибитор NO увеличивает повреждение почек у крыс.

Роль NO в регуляции почечного кровотока сложна и подобный тип воздействия требует уточнения и более специфического ингибирования. Вазопрессин может быть эффективен для улучшения среднего артериального давления у пациентов с тяжелым сепсисом. Иногда пациенты с сепсисом не способны реагировать на альфа-адренэргическую стимуляцию. По результатам отчетов предполагается, что у таких пациентов капельное введение вазопрессина приведет к значимому улучшению среднего артериального давления. Воздействие вазопрессина на перфузию почек и общую смертность не оценивалось. Простагландины (в частности простагландин Е) с некоторым успехом применялись для лечения почечной недостаточности у некоторых пациентов.

Простагландин Е селективно расширяет афферентную почечную артериолу, улучшая кровоток. Простагландин Е может быть наиболее эффективен у определенных пациентов, в особенности у пациентов с морбидным ожирением. Мизопростол (аналог простагландина Е1) в исследовании экспериментальных моделей оказывал защитное действие при ишемическом и токсическом повреждении почек. Точная физиологическая причина такого воздействия илиокончательное влияние на исход не определялись.

Повышение уровня кальция в цитоплазме в качестве фактора, вносящего вклад в повреждение почечных клеток, стало причиной рассмотрения блокаторов кальциевых каналов в качестве средств профилактики или лечения ОПН. Кроме влияния на внутриклеточные процессы блокаторы кальциевых каналов могут защищать от канальцевой гипоксии за счет расширения афферентных артериол и выведения растворенных веществ с мочой.

Увеличение СКФ может быть продемонстрировано на животных, подвергшихся ишемии-реперфузии, если блокаторы кальциевых каналов вводились до повреждения. В ходе исследований на людях было выявлено, что дилтиазем оказывает защитное действие в виде предотвращения острого тубулярного некроза и отсрочки начала функционирования трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки (по результатам проспективных рандомизированных исследований). В таких условиях блокаторы кальциевых каналов могут оказывать влияние за счет антагонистического действия на циклоспорин-опосредованную почечную вазоконстрикцию.

Отчетов о рандомизированных исследованиях использования блокаторов кальциевых канатов на ранних стадиях течения ОПН, вызванной другими причинами, нет. Верапамил при интраренальном введении в сочетании с внутривенным введением фуросемида приводил к более выраженному улучшению СКФ, чем фуросемид в режиме монотерапии при ОПН, вызванной малярией или лептоспирозом, но описанные изменения не сопровождались улучшением исходов и не отмечались при ОПН другой этиологии. Блокаторы кальциевых каналов также могут предотвращать вазоконстрикцию, вызываемую рентгеноконтрастными препаратами. Тем не менее, в связи с тем, что блокаторы кальциевых каналов могут вызывать гипотензию и снижать сократимость миокарда, использование препаратов данной группы не оправдано при большинстве форм постишемической ОПН, возникающей у пациентов с травмой.

Предсердный натрийуретический пептид (ANP) имеет ряд свойств, предполагающих его эффективность в лечении ОПН. Продемонстрировано, что при некоторых формах экспериментальной почечной недостаточности ANP повышает почечный кровоток. В исследованиях на моделях ANP повышал СКФ за счет расширения афферентной и сокращения эфферентной артериол клубочка. Путем блокирования канальцевой реабсорбции натрия и хлорида и прекращения индуцированной эндотелином вазоконстрикции ANP защищает от гипоксии мозгового вещества почек. В исследованиях на животных ANP был эффективен как для предотвращения ОПН, так и для восстановления при развившейся ОПН.

Тем не менее, в клинических условиях целесообразность применения ANP не продемонстрирована. В ходе проспективного нерандомизированного исследования с участием пациентов с установленным острым тубулярным некрозом, получавших ANP, было продемонстрировано повышение клиренса креатинина, снижение прогрессирования потребности в диализе (23% по сравнению с 52%) и снижение смертности (17% по сравнению с 35%) по сравнению с пациентами, не получавшими ANP. К сожалению, как указывают сами авторы, такие многообещающие результаты нивелируются методологией исследования, включающей отсутствие рандомизации, слепую методику исследования, протокол введения препарата, менявшийся в течение исследования и отсутствие протокола введения диуретиков. В ходе последующего многоцентрового проспективного рандомизированного слепого плацебо контролируемого исследования анаритида (синтетического аналога ANP) было продемонстрировано отсутствие различий выживаемости без диализа среди 504 пациентов с установленным острым тубулярным некрозом различной этиологии.

Тем не менее, при анализе подгрупп были выявлены интересные различия. В подгруппе пациентов с олигурией анаритид увеличивал выживаемость без диализа (8% по сравнению с 27%). Среди пациентов, у которых олигурия отмечалась в начале лечения, а затем формировалась неолигурическая ОПН, максимальный положительный эффект отмечался при применении анаритида. Тем не менее, среди пациентов с неолигурической ОПН анаритид приводил к значимому ухудшению выживаемости без диализа по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (59% по сравнению с 48%, р=0,03). В ходе данного исследования выявлено, что ANP оказывает положительное влияние при олигурии и отрицательное при неолигурической ОПН. По результатам данных наблюдений нельзя дать четких рекомендаций по применению ANP.

Известно, что поддержание вазоконстрикции в системе внутрипочечного кровотока, опосредованное мощными вазоконстрикторами, такими как эндотелин-1, является важным компонентом патофизиологии острого тубулярного некроза. В ходе исследований на моделях ишемической ОПН у животных введение антител к эндотелину или антагонистов рецепторов эндотелина защищало почки от ОПН.

В связи с тем, что активные формы кислорода принимают участие в ишемическо-реперфузионном повреждении почек и других органов, проводились исследования антиоксидантов. Активные формы кислорода участвуют в повреждении клеток за счет разрушения белковых структур, формирования перекисного окисления липидов клеточных мембран, рекрутирования активированных нейтрофилов и стимуляции последующих воспалительных процессов. Предполагается, что антиоксидантные свойства (поглощение гидроксильных радикалов) маннитола отражают возможный механизм положительного влияния.

При применении поглотителей свободных радикалов, таких как глутатион, супероксиддисмутаза и аллопуринол, в ходе исследований на моделях ОПН были продемонстрированы неоднородные результаты. N-ацетилцистеин (NAC), поглотитель кислородных радикалов, часто используемый для уменьшения повреждения печени при токсическом действии ацетаминофена, заметно повышал СКФ в ходе исследования модели почечной ишемии-реперфузии у крыс. Кроме непосредственного антиоксидантного действия NAC обладает и другими свойствами, которые могут быть полезны при ОПН: предотвращение развития нечувствительности к индуцированной оксидом азота вазодилатации, ингибирует активируемые стрессом протеинкиназы, ингибирует неконтролируемые по механизму обратной связи цитокины (интерлейкин-6, интерлейкин-8, белок хемотаксиса маноцитов-1).

В настоящее время проводится множество клинических исследований NAC и по результатам недавнего метаанализа было продемонстрировано, что данный препарат оказывает некоторое защитное действие по сравнению с плацебо, в особенности у пациентов с хронической почечной недостаточностью подвергающихся исследованиям с использованием рентгеноконтрастных веществ. Требуются дальнейшие исследования для определения долгосрочных эффектов при ОПН другой этиологии (кроме индуцированной контрастными веществами нефропатии).

Другие стратегии противовоспалительного воздействия затрагивают молекулы ICAM-1. Активированные нейтрофилы играют центральную роль в интенсивном воспалении за счет инициации и поддержания клеточного повреждения при тяжелом остром тубулярном некрозе. Связывание нейтрофилов с молекулами ICAM-1 является ключевым фактором направления нейтрофилов в поврежденные ткани. Количество молекул ICAM-1 существенно повышается в эндотелии мозгового вещества при гипоксии, что позволяет нейтрофилам распространяться в подвергающейся гипоксии паренхиме и продуцировать цитокины, кислородные радикалы и протеазы.

Антитела к молекулам ICAM-1 в ходе экспериментов на моделях защищали почки от ишемического повреждения. Мыши с дефицитом молекул ICAM-1 были защищены как от почечной недостаточности, так и от смерти вследствие ишемии-реперфузии почек. В 1 фазе клинического исследования продемонстрировано, что антитела к молекулам ICAM-1 защищали трупные донорские аллотрансплантанты почек как от задержки начала функционирования трансплантанта, так и от первичного нефункционирования аллотрансплантанта. Результаты данного и других наблюдений называют инфильтрацию нейтрофилами основным фактором гипоксического повреждения почечной паренхимы, что делает молекулы ICAM-1 привлекательной мишенью для воздействия при ОПН.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) продуцируется в почке после ишемии и принимает участие в рекрутировании клеток воспаления в рамках воспалительного каскада. Антагонисты PAF оказывают защитное действие в ходе исследования моделей повреждения почек вследствие ишемии-репефузии. Ни один из таких антагонистов не используется для лечения почечной недостаточности у человека. Продемонстрировано, что аденозин усиливает восстановление поврежденного канальцевого эпителия. Ишемия приводит к истощению запасов АТФ в клетках канальцев, что является причиной накопления метаболитов данного нуклеотида (инозина и гипоксантина) и приводит к вазоконстрикции и образованию активных форм кислорода.

Адениннуклеотиды (АТФ, АДФ и ANP) оказывают защитное действие в ходе экспериментов на моделях ишемической и токсической ОПН, даже в случае введения через несколько часов после повреждения почек. Судьба клеток почечных канальцев после ишемического повреждения регулируется местно продуцируемыми факторами роста. Факторы роста, вероятно, влияют на пролиферацию, ингибируют апоптоз, инициируют биосинтез белка и липидов и увеличивают местный почечный кровоток. Эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) в ходе экспериментов на моделях почечной ишемии уменьшали повреждение и усиливали восстановление почек. ИФР-1 в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования при введении после операции защищал от почечной недостаточности пациентов, перенесших хирургические вмешательства на супраренальном и ренальном сегментах аорты. В ходе двух последующих проспективных рандомизированных исследований были получены отрицательные результаты.

- Читать далее "Исходы лечения ОПН. Перспективы"

Оглавление темы "Лечение острой почечной недостаточности":