1. Факторы роста
2. Цитокины
3. Ионные каналы
4. Остеокласт
5. Резюме
6. Список использованной литературы

Исследования боли, выявившие ключевые молекулярные механизмы, участвующие в передаче боли, позволили разработать новые методы лечения. Современные препараты, такие как опиоиды, чреваты побочными эффектами, которые ограничивают их клиническую эффективность и влияют на качество жизни пациента.

Поскольку боль в костях при раке частично связана с нейронными изменениями, подобными тем, которые наблюдаются при центральной сенсибилизации, молекулярное понимание специфических нейронных путей, вовлеченных в центральную сенсибилизацию, в настоящее время изучается как потенциальное терапевтическое направление. Исследования, направленные на блокаду прорастания нервов, так же как при хронической боли при опухолевом поражении кости, показали значительные перспективы и привели к созданию множества потенциальных клинических вариантов для лечения боли.

Кроме того, многие исследователи в настоящее время сосредоточены на борьбе с болью в местах ее возникновения и/или локализации, надеясь подавить пути нейронной сенсибилизации.

а) Факторы роста. Факторы роста, включая NGF, глиальный нейротрофический фактор (GDNF) и мозговой нейротрофический фактор роста, вовлечены в развитие или нейросенсибилизацию боли при опухолевом поражении кости. NGF модулирует воспалительные и невропатические болевые состояния. При хронической боли уровни NGF повышены в периферических тканях, а нейтрализующие антитела против NGF эффективно снижают или предотвращают связанную с раком боль в костях.

Исследования in vitro показали, что нейтрализующие антитела могут подавлять рост и дифференцировку NGF-зависимых линий сенсорных нервных клеток. Недавно было показано, что эти же антитела подавляют in vitro миграцию и метастазирование клеток рака предстательной железы. Кроме того, патологическое прорастание нервных волокон в модели рака предстательной железы модулируется NGF-зависимым путем (рис. ниже). На животных моделях антитела против NGF уменьшают постоянную и прорывную боль, блокируя ноцицептивные стимулы, связанные с сенсибилизацией в периферической или центральной нервной системе.

Было обнаружено, что местная анти-NGF-терапия блокирует патологическое прорастание ноцицептивных волокон, если ее назначить до начала прорастания, что позволяет предположить, что профилактическое лечение может помочь в уменьшении боли. Было установлено, что анти-NGF-терапия более эффективна в ограничении боли по сравнению с внутривенным морфином в моделях боли при раке молочной железы, предстательной железы и саркомы костей. В клиническом исследовании II фазы оценивалась эффективность танезумаба, анти-NGF-антитела, у онкологических больных с метастазами в кости.

Был получен вывод о незначительном уменьшении боли в течение 8 нед по сравнению с плацебо. Хотя разница между двумя группами не была статистически значимой, уменьшение боли было более существенным у пациентов с более высоким исходным уровнем боли и более низким исходным уровнем использования опиоидов. В настоящее время проводится клиническое исследование III фазы (NCT02609828), цель которого — определение эффективности танезумаба в лечении боли, обусловленной метастазами в кости, у пациентов, уже принимающих фоновую опиоидную терапию, показавшую положительные предварительные результаты по снижению боли.

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) участвует в центральной сенсибилизации, поскольку его экспрессия повышена в ноцицептивных нейронах в моделях хронической невропатии. BNDF сенсибилизирует активность С-волокон, что приводит к гипералгезии и аллодинии. Ингибирование BNDF и его рецептора TrkB приводит к снижению частоты активации С-волокон и уменьшению болевого поведения. Клиническое исследование (NCT03606915), оценивающее роль BDNF в качестве терапевтической мишени для контроля боли, завершено, однако его результаты не опубликованы. GDNF важен для выживания сенсорных нейронов и поддерживающих их нейронных клеток.

Невропатическое болевое поведение, обычно наблюдаемое в животных моделях хронической боли, не реализуется или прекращается после введения GDNF, и анальгетический эффект GDNF демонстрирует выраженную временную и молекулярную регуляцию. В частности, время введения GDNF напрямую определяет, будет ли наблюдаться анальгетический эффект.

б) Цитокины. Эндотелины — семейство вазоактивных пептидов, которые экспрессируются некоторыми опухолями, причем их уровень коррелирует с выраженностью боли. Прямое введение эндотелина в периферические нервы вызывает активацию первичных афферентных волокон и специфическое для боли поведение. Существует гипотеза, что эндотелины способствуют возникновению боли при раке путем прямой сенсибилизации ноцицепторов. Селективная блокада эндотелиновых рецепторов блокирует поведение, связанное с болью при раке кости, и изменения в позвоночнике, свидетельствующие о периферической и центральной сенсибилизации.

В клиническом исследовании III фазы оценивалась эффективность зиботентана, перорального специфического антагониста рецепторов эндотелина А, в дополнение к химиотерапии по сравнению с одной только химиотерапией у пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы. Результаты не выявили улучшения качества жизни или замедления прогрессирования боли.

в) Ионные каналы. Семейство ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом V1 (TRPV1) расположено на немиелинизированных волокнах С и спинальных ноцицептивных нейронах, которые опосредуют передачу боли. Каналы TRPV1 могут активироваться теплом, капсаицином и кислотой. Активация TRPV1 сначала вызывает мощный эффект раздражения афферентного нерва, за которым следуют десенсибилизация и длительная аналгезия.

Поскольку TRPV1 экспрессируется только на ноцицептивных периферических нервных окончаниях, селективная блокада TRPV1 может обеспечить аналгезию с ограниченным профилем побочных эффектов. Мыши, у которых отсутствует этот канал, не имеют хронических болевых состояний, при этом антагонисты TRPV1 значительно уменьшают хроническую боль [38]. В собачьей модели опухолей костей интратекальное введение антагониста TRPV1 приводило к уменьшению боли и селективному разрушению мелких сенсорных нейронов. Последние работы посвящены изучению роли TRPV1 в кислой микросреде костных метастазов, сопровождающихся болью.

В частности, кислотные сигналы, получаемые сенсорными ноцицептивными нейронами, иннервирующими кость, стимулируют внутриклеточные сигнальные пути сенсорных нейронов. Молекулярная блокада активированных внутриклеточных факторов транскрипции в этих сигнальных путях служит методом подавления передачи боли. Исследование эффективности нового антагониста TRPV1 (V116517) в отношении капсаицина и ультрафиолета В-индуцированной гипералгезии показало мощный антигипералгезический ответ.

г) Остеокласт. Большинство метастатических злокачественных опухолей скелета имеют деструктивный характер и вызывают значительный остеолиз за счет активации, рекрутирования и пролиферации остеокластов в опухолевых очагах. Активация и пролиферация остеокластов опосредованы взаимодействием активатора RANK, экспрессируемого на остеокластах, с RANKL, экспрессируемым на остеобластах. Повышенная экспрессия как RANK, так и RANKL была обнаружена в опухолевых очагах.

Селективное ингибирование остеокластов с помощью бисфосфонатов, или растворимого рецептора-ловушки для RANKL, OPG, приводит к ингибированию остеолиза, вызванного раком, болевого поведения при раке и нейрохимических маркеров периферической и центральной сенсибилизации. Бисфосфонаты продемонстрировали клинический успех в лечении как остеопороза, так и остеолиза, вызванного опухолями. Применение бисфосфонатов положительно влияет на общее состояние скелета и качество жизни у пациентов с метастазами рака молочной и предстательной желез в скелет.

Долгосрочные положительные эффекты лечения бисфосфонатами в плане уменьшения боли в костях и связанных со скелетом событий (например, патологических переломов), а также улучшение общего качества жизни, по мнению пациентов, очевидны из клинических исследований рака легких, молочной железы и предстательной железы. Кроме того, метаанализ показал, что начало терапии бисфосфонатами до развития скелетных метастазов улучшает качество жизни и уменьшает клиническую боль и связанные со скелетом события у пациентов с раком предстательной железы. Остеолиз, вызванный опухолью, — многофакторный процесс, но стимулируется RANKL и ингибируется OPG.

Ингибирование RANKL показало успешные результаты в лечении боли при метастатическом поражении костей и патологических осложнениях, связанных с переломами. В частности, деносумаб (человеческое моноклональное антитело против RANKL) сравнивался с золедроновой кислотой (бисфосфонатом) в рандомизированном клиническом исследовании по профилактике ССС у больных раком молочной железы с метастазами в кости. Хотя оба препарата хорошо переносились и отсрочивали или предотвращали события, связанные со скелетом, деносумаб имел тенденцию к лучшему снижению боли по отзывам пациентов и улучшению качества жизни пациентов.

Помимо эффективности у пациентов с раком молочной железы деносумаб сравнивался с золедроновой кислотой в клиническом исследовании III фазы для пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Результаты показали большее снижение числа ССС, таких как патологические переломы, у пациентов, принимавших деносумаб, по сравнению с пациентами, принимавшими золедроновую кислоту. Недавний систематический обзор показал, что, хотя деносумаб весьма эффективен в предотвращении ССС, его влияние на боль и качество жизни у онкологических больных менее очевидно.

д) Резюме. Боль при опухолевом поражении костей — многофакторный процесс с множеством потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства. Поскольку боль — наиболее распространенный симптом у пациентов со скелетными метастазами, прямо пропорциональный качеству жизни пациента, клинические улучшения в лечении боли при поражении костей имеют первостепенное значение. Исследования, направленные на изучение факторов роста, цитокинов, антиостеокластических препаратов и ионных каналов, связанных с болью, продемонстрировали значительный клинический прогресс в лечении боли в костях, обусловленной раком.

Продолжая работу над этими и другими терапевтическими стратегиями, мы стремимся к улучшению качества жизни пациентов, страдающих от боли при опухолевом поражении костей.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.8.2026