С середины 70-ых годов интенсивно изучаются токсические свойства циклических фосфорсодержащих соединений. К ним относятся бициклофосфаты (бициклофосфиты) и бициклофосфоротионаты. Все они - твердые вещества, плохо растворимые в воде. Вызывают клонико-тонические судороги. Токсичность бициклофосфатов (БЦФ) для грызунов очень высока. Так, IPTBO (изопропил -2,6,7 - триоксафосфобициклооктан) при введении в латеральный желудочек мозга в дозе 48 мкг вызывал судороги у 100% мышей. Еще более токсичным оказался третбутилбициклофосфат (t-БЦФ). ЛД50 для мышей не превышала 50 мкг/кг при внутрибрюшинном введении. Такая же токсичность выявлена и для t-бутилбициклофосфоротионата (TBPS).

Считается, что БЦФ являются неконкурентными антагонистами ГАМКа рецепторов. Их токсическое действие обусловлено блокадой Cl-ионного канала, что доказывается опытами по вытеснению 3Н-дигидропикротоксина, 35S-TBPS и 3Н-ТВОВ. Несмотря на то, что механизм действия пикротоксина и БЦФ одинаков, места специфического связывания с белком хлор-ионного канала у них скорее всего не идентичны.
Довольно подробно изучена связь между химическим строением, токсичностью бициклофосфатов и их способностью конкурировать с радиоактивными лигандами за места связывания в пределах ионофора.

Как и в группе хлорированных инсектицидов, среди бициклофосфатов выявляется четкая зависимость между токсичностью веществ и их сродством к белку ГАМК-ионофора. Т.Обата и соавторы (1988) показали, что токсичность и сродство к ионофору связаны еще с одним свойством блокаторов Сl-ионного канала - с их способностью угнетать захват радиоактивного хлора везикулами мозга. Это один из наиболее простых и надежных методов по оценке хлорной проводимости нейрональных мембран. Результаты исследования, показывающего связь между токсичностью, сродством к рецепторам Cl-ионного канала и способностью блокаторов ионофора угнетать захват хлора везикулами мозга крыс будут приведены после изложения материала, посвященного бициклоортокарбоксилатам и бициклоортобензоатам.

Бициклоортокарооксилаты и бициклоортобензоаты относятся к 2,6,7-триоксабициклооктанам. Эти вещества по химическому строению, токсичности, способности влиять на специфическое связывание 35S-TBPS и на захват 36CI везикулами мозга напоминают бициклофосфаты. Интенсивные исследования токсических свойств бициклоортокарбоксилатов (БЦОК) и бициклоортобензоатов (БЦОБ) проводятся в лаборатории химии и токсикологии пестицидов отдела энтомологии Калифорнийского университета. Оказалось, что токсичность БЦОБ (оценивавшаяся на белых мышах) и способность ГАМК-литиков конкурировать с 35S-TBPS за рецепторы хлор-ионофоров мембран мозга человека зависели от особенностей структуры.

Анализ данных таблиц показывает, что бициклоортобензоаты являются хорошей моделью для выявления связи между токсичностью и сродством к рецептору Сl-ионного канала. Особое значение имеет вид радикала в 4-ом положении, а также особенности химического строения фенильного кольца.

ЛД50 для белых мышей в представленном ряду веществ составила, соответственно, 0,06, 0,77 и 0,88 мг/кг.

Установлено, что бициклоортобензоаты, способные активно угнетать связывание 35S-TBPS, являлись, как правило, высокотоксичными веществами. 4-Алкил-1-фенилдериваты были более токсичны и сильнее вытесняли меченый лиганд из мест связывания, чем 1,4-бис-алкил соединения.

- Читать далее "Эффекты триоксабициклооктана. Молекулярный механизм активности антагонистов ионофора"