Ферментотерапия нарушений обмена веществ

Ферментотерапия нарушений обмена веществ

Принимая во внимание сущность наследственных нарушений обмена, казалось бы, наиболее целесообразно прежде всего обратиться к возможностям ферментотерапии (заместительная терапия). В какой-то мере так и происходит. В практике давно применяется лечение больных желудочным соком, пепсином, трипсином и панкреатином. В настоящее время предпринимаются попытки расширить ассортимент ферментативных препаратов за счет использования лактазы, дрожжевой сахаразы, гамма-амилазы плесневых грибов. При муковисцидозе может быть купирована недостаточность энтерокиназы, трипсиногена и дисахаридаз.

Вскрытие ферментного дефекта при целом ряде лизосомных болезной побудило исследователей искать терапевтические возможности заместительной терапии ферментами. Первые экспериментальные попытки были предприняты в 1960 году и состояли в использовании неочищенных препаратов чужеродных для человека ферментов. В 1964 году Baudhuin и соавт. впервые применили внутривенно ферментные экстракты из Aspergillus niger (как источника а-глюкозидазы) для лечения больных гликогенозом II типа (болезнь Помпе). В последующем испытывался ферментный препарат, полученный из грибков, для коррекции обмена у детей с гликогенозом II и IV типов. Авторам удалось установить проникновение ферментов в висцеральные ткани и участие в катабализме аккумулированного гликогена.

В качестве осложнения отмечались температурная и иммунологическая реакции на грибковые белки.

В 1966 году лечение ферментами было предпринято у больных с метахроматической лейкодистрофией. Внутривенно или в спинномозговой канал вводилась арилсульфатаза А, полученная из мозга и частично очищенная. Как показали контрольные исследования, это привело к значительному увеличению активности фермента в сыворотке крови и в печеночной ткани. Анализ достижений и неудач в использовании ферментотерапии привел к мысли о необходимости применения гомологичного фермента. В 1967 году Austin впервые применил арилсульфатазу А, извлеченную из мочи человека, вводя ее в спинномозговой канал больным с метахроматической лейкодистрофией.

Повышение активности фермента в спинномозговой жидкости наблюдалось спустя 7,5 ч после введения препарата и сопровождалось температурой и иммунологической гиперчувствительной реакцией, полиморфнонуклеарным лейкоцитозом спинномозговой жидкости. Однако биохимического и терапевтического эффекта не было. Дальнейшие попытки были связаны с использованием для лечения человеческой нлазмы или лейкоцитов. В 1970 году Mares с соавт. применили свежую гепаринизированную плазхму, содержавшую активную а-галактозидазу А, для лечения больных с синдромом Фабри. При этом энзиматическая активность в плазме хотя и возросла, но значительно снизился уровень специфического субстрата (тригексоксозил-церамида). Аналогичные результаты были получены и при использовании концентрированной плазмы при болезни Сандхоффа.

Рядом исследователей предпринимались попытки лечения мукополисахаридозов I, II и III типов внутривенным введением плазмы, лейкоцитов и цельной крови (Dekaban и соавт.). Однако наблюдалась большая вариабельность результатов лечения: одни авторы отмечали эффективность такой терапии, другие — нет. Таким образом, методический подход к ферментотерапии мукополисахаридозов остался неясен.

Тесты для определения ферментативной активности

Новым направлением ферментотерапии является введение очищенных и высокоактивных ферментов (или лекарственных препаратов) с липосомами непосредственно в кровь или перорально. Этот методический прием дает возможность транспортировать фермент внутриклеточно. Причем липосомы разрушаются лизосомальными гидролазами, а активный фермент катализирует нарушенную в результате генетического дефекта реакцию метаболизма (Е. Ф. Давиденкова и соавт.).

Обсуждая сложную проблему ферментотерапии, исследователи приходят к мысли о том, что прогресс в этом направлении лечения наследственных болезней обмена веществ возможен, но он требует крупных финансовых ассигнований. В научном плане необходимо развивать ферментную и клеточную инженерию, проводить изучение активности ферментов в норме и при патологических состояниях определять их иммунологическую совместимость, включая и процессы инактивации. Современные требования к ферментной терапии наследственных болезней обмена веществ обобщены Desnick и соавт. и сводятся к следующему:
— ферментативная технология должна обеспечивать получение препаратов с достаточно высокой активностью и устойчивостью;
— применение ферментов предусматривает доставку активного препарата по соответствующему маршруту к целевой ткани («мишени») и субклеточное его положение для эффективного субстратного метаболизма в приемлемых интервалах;
— защита фермента от инактивации, деградации и иммунологической несовместимости;
— успешное испытание предлагаемой модели in vivo и достижение биохимического и клинического улучшения.

Широкое использование ферментов при наследственных болезпях обмена веществ ограничивается прежде всего тем, что многие из ферментов до сих пор не удалось получить в чистом виде, а те, которые получены, все еще крайне дороги. И, пожалуй, самое важное состоит в том, что ферментные дефекты чаще всего локализуются в клетках печени, нервной и мышечной ткани, а попытки парентерального введения и доставки ферментов в соответствующие органы («мишени») больного человека малоэффективны из-за разрушений препаратов в кровеносном русле. Предпринимаются поиски обходных путей, один из которых сводится к помещению препарата в полупроницаемые, химически инертные нейлоновые капсулы. Усилия исследователей направлены также на разработку химического синтеза ферментов, что значительно облегчило бы их получение и повысило бы степень чистоты.

Таким образом, реальные достижения использования на практике эффективной ферментной терапии зависят от результатов поиска представителей многих дисциплин, включая генетиков, биохимиков, иммунологов и цитологов.

- Вернуться в оглавление раздела "генетика"

Оглавление темы "Нарушения обмена веществ":