Диагностика гистидинемии и анализы при ней

Диагностика гистидинемии и анализы при ней

Диагностика гистидинемии, к сожалению, доступна только крупным, хорошо оснащенным лабораториям, так как в процессе обследования больного требуется применение современных биохимических методов. Как видно из таблицы, для больных характерна высокая концентрация гистидина в биологических жидкостях. Его уровень в крови колеблется от 20 до 250 мг/л, что в 3—10 раз превышает норму. По данным Ghadimi, обычная для заболевания концентрация — 60 мг/л.

Экскреция гистидина почками у больных повышена, происходит по сверхпороговому типу и зависит от его уровня в плазме. Кроме того, отмечено увеличение гистидина в ликворе (Ghadimi и соавт., Wadman и соавт.).

В связи с невозможностью катаболизма гистидина по основному, уроканиновому пути компенсаторно усиливается его превращение в другие метаболиты. Так, при концентрации аминокислоты в крови свыше 60 мг/л активируются реакции переаминирования. В результате повышается экскреция имидазолпировиноградной, имидазолмолочной и имидазолуксуспой кислот, что является характерным признаком заболевания. Имидазолпировиноградная кислота, подобно фепилпировиноградной, реагирует с реактивом Феллипга, но резко положительная проба встречается реже, чем при ФКУ.

Это, может быть, связано с тем, что для получения одинаковой окраски с одним и тем же количеством FeCl3 имидазолпировипоградной кислоты требуется в 5 раз больше, чем фенилпировиноградной (Ghadimi и соавт.). Из 39 детей с гистидинемией, у которых проба Феллинга была положительной, у 15 она оказалась слабой и непостоянной, в основном после пероральной нагрузки гистидином или белком. Таким образом, проба Феллинга — ненадежный метод обнаружения заболевания, более того, в раннем детском возрасте она почти всегда отрицательна, что связано с физиологической незрелостью трансаминаз (Levy и соавт.).

Очень важным специфическим признаком заболевания служит отсутствие метаболитов уроканипового пути обмена гистидина в биологических жидкостях организма. В связи с тем, что формиминоглутаминовая кислота присутствует в нормальной моче в достаточном для определения количестве только в условиях дефицита фолиевой кислоты и витамина B12, более точным маркером гистидинемии является отсутствие или низкая концентрация уроканиновой кислоты в поте и моче больных после нагрузки гистидином.

Подтверждает диагноз непосредственное определение активности гистидазы в роговом слое кожи или печени. Среди других биохимических данных необходимо назвать повышение концентрации аланина в крови и моче, низкий уровень серотонина в плазме, снижение концентрации глютамина и глютаминовой кислоты в ликворе; у отдельных больных отмечено повышение в крови уровня серина, треонина, глицина, аргинина и орнитина (Bruckman и соавт.).

Важным признаком заболевания является патологическая реакция па пороральпую нагрузку гистидином. После нагрузки высокая концентрация гистидина в крови натощак повышается в еще большей степени и через 1—3 ч может достигать 300— 400 мг/л; характерно медленное снижение концентрации и возвращение к исходному уровню не ранее чем через 5 ч. У детей контрольной группы концентрация гистидина в крови после нагрузки никогда но достигает указанных величин и возвращается к норме через 3—4 ч. После нагрузки у больных резко возрастает экскреция с мочой гистидина и его имидазольных производных, чего не наблюдается в контроле.

Для выявления гетерозиготного состояния, помимо пероральной нагрузки гистидином, предлагаются и другие способы, в частности: проба с внутривенной нагрузкой гистидином, определение экскреции формиминоглутаминовой кислоты, после нагрузки, измерение активности гистидазы или содержания уроканиновой кислоты в коже (La Du). Но результаты каждого из указанных методов, полученные у родителей, частично совпадают с контрольными данными.

Neville и соавт. считают, что выявление гетерозигот не может быть основано на одном параметре; по их мнению, носительство мутантного гена должно выявляться путем сопоставления результатов различных методов. Следует отметить, что, по данным некоторых авторов, нарушение метаболизма гистидина чаще обнаруживается у матерей больных гистидинемией детей, чем у отцов (Ghadimi и соавт., La Du и соавт., Rosenblatt и соавт.). Так как эстрогены скорее стимулируют, чем снижают активность гистидазы, эта кажущаяся зависимость гистидинемии от пола не может быть связана с женскими половыми гормонами.

Как уже отмечалось, гистидинемия отличается большой вариабельностью клинических проявлений — от тяжелой умственной отсталости и выраженной неврологической симптоматики до полного отсутствия каких-либо симптомов. Подобная вариабельность отмечена и в биохимических показателях: от типичных изменений до умеренных в виде невысокого уровня гистидина в крови и моче, нерезко выраженной реакции на нагрузку гистидином, неполного отсутствия формиминоглутаминовой кислоты в моче, уроканиновой кислоты в моче и поте при нормальной экскреции имидазольных производных, отрицательной пробе Феллинга и даже нормальной активности гистидазы в коже.

В связи с этим большинство авторов основной причиной клинической и биохимической вариабельности гистидинемии считают ее генетическую гетерогенность.

Auerbach и соавт. выделяют следующие генетические варианты гистидинемии:
1) с дефицитом гистидазы в печени и коже (типичная, классическая форма);
2) с дефицитом гистидазы в печени, но с нормальной ее активностью в коже, при этом сохраненная активность фермента в коже может частично компенсировать дефект печени (Woody и соавт.);
3) промежуточная форма с неполным блоком, вызванным снижением активности гистидазы в результате мутации гена-регулятора или изменения строения фермента, что делает его менее активным;
4) сочетание с гипераланинемией как следствие двойного дефекта гистидазы и фермента, участвующего в обмене аланина; известна также гистидинемия, наследуемая по аутосомно-доминантному типу.

По аналогии с ФКУ предполагается еще одна форма заболевания — материнская гистидинемия. Lyon и соавт. описали четверых детей, родившихся у матери с гистидинемией, уровень их интеллектуального развития был средний, ближе к нижней границе нормы (DQ от 86 до 96 ед.). Авторы считают, что это связано с болезнью матери. Влияние материнской гистидинемии обнаружено в эксперименте. У потомства гомозиготных по гистидинемии мышей найдены повреждения центральной нервной системы. Neville и соавт. в первом описанном ими случае материнской гистидинемии не нашли признаков повреждения плода, уровень гистидина в крови у матери составлял 70—100 иг/л. Авторы делают два вывода:
1) в связи с меньшей частотой умственной отсталости риск материнской гистидинемии, вероятно, меньше, чем материнской ФКУ;
2) рекомендовать лечение беременных с гистидинемией, если концентрация гистидина в крови превышает 100 мг/л.

Характер наследования гистидинемии, казалось бы, но вызывал сомнения и поначалу расценивался как аутосомпо-рецессивный. Однако обнаруженная гетерогенность заставила пересмотреть эту точку зрения. Высказывается мнение об аутосомно-рецессивной передаче с неполной пепетрантностью (Rostenberg и соавт.), о возможности полиаллельного наследования, аутосомно-доминантного (Bruckman и соавт.). Anakura и соавт. у описанных ими больных предполагают сцепленное с Х-хромосомой наследование, а также допускают возможность двойной гетерозиготности по двум мутантным аллелям. Гипотезу о существовании более одного мутантного аллеля, один из которых клинически доброкачествен, а другой приводит к умственной отсталости, высказывает Levy.

Таким образом, допускается мысль о том, что различные формы гистидинемии наследуются по-разному.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Пример гистидинемии у ребенка"

Оглавление темы "Болезни обмена аминокислот":