1. Защита от проникновения патогенов
2. Общие принципы врожденного иммунитета
3. Макрофаги и гранулоциты
4. Toll-подобные рецепторы
5. Цитокины
6. Система комплемента
7. Резюме
8. Список использованной литературы

Пациент с тяжелым воспалением легких был помещен в стационар для интенсивного лечения. Микробиологическое обследование показало наличие инфекционного заболевания, вызванного Pneumocystis carinii — патогенным организмом, который считался безвредным.

По результатам дальнейшей диагностики было выявлено ослабление иммунитета под воздействием ВИЧ. Через несколько дней пациент умер от воспаления легких. Причина столь сильной восприимчивости к инфекции у ВИЧ-инфицированного больного заключается в дефекте Т-лимфоцитов, регулирующих иммунную систему в целом. Поэтому организм пациента оказался неспособным бороться с патогеном, относительно безвредным для здоровой иммунной системы.

а) Защита от проникновения патогенов. К числу наиболее распространенных путей проникновения инфекции в организм относятся кожа, пища, дыхательные и мочевыводящие пути, а также влагалище. Организм защищается от внедрения возбудителей болезней благодаря барьерной функции кожи и слизистых оболочек, ферментам и кислой реакции среды на поверхности слизистых оболочек.

1. Возбудители болезней. Прионы, вирусы, бактерии и паразиты, проникнув в наше тело, могут размножаться, потреблять энергетические ресурсы, образовывать метаболиты и токсины — и тем самым повреждать клетки хозяина.

Начало и течение заболевания после контакта его с возбудителем зависит, с одной стороны, от особенностей того или иного микроорганизма, а с другой — от способности хозяина препятствовать его внедрению и выживанию в организме.

2. Пути проникновения инфекции. Сначала возбудитель заболевания должен преодолеть эпидермис. Неповрежденные кожные покровы обеспечивают эффективную защиту от проникновения патогенов. При повреждениях, кожных заболеваниях, укусах насекомых эта защита нарушается. Кроме того возбудители могут попадать в организм с пищей, через дыхательные или мочевыводящие пути, а также через влагалище.

3. Механизмы защиты. Организм пытается препятствовать проникновению возбудителей инфекционных заболеваний различными путями:

- В результате выделения соляной кислоты эпителиальными клетками желудка значение рН в желудке может опускаться ниже 2, в такой среде могут выживать лишь некоторые патогенные организмы. За счет этого погибает подавляющее большинство возбудителей, попадающих с пищей.

- Дыхательные пути покрыты слизью, которую практически невозможно преодолеть патогенным организмам. Слизь продвигается в сторону рта за счет биения ресничек эпителия и затем проглатывается.

- В здоровом организме эпителием влагалища отделяются содержащие гликоген клетки. Он разлагается безвредными бактериями просвета до молочной кислоты, в результате чего среда влагалища подкисляется. Это сдерживает возбудителей инфекций.

- В здоровом организме кислый рН мочи препятствует размножению патогенных организмов. Подщелачивание мочи, напротив, способствует развитию инфекционных заболеваний мочевыводящих путей. Однако важнейшей защитой от инфекций мочевых путей служит беспрепятственное мочеиспускание. Задержка мочи (например, при мочекаменной болезни), как правило, приводит к инфицированию мочевых путей.

б) Общие принципы врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет основан на механизмах, которые действуют постоянно и сразу начинают бороться с патогенами в организме; при этом различают клеточные и гуморальные механизмы.

1. Свойства врожденной иммунной системы. Врожденная иммунная система присутствует уже при рождении и с самого начала жизни находится в распоряжении человека в случае заражения, поэтому может рассматриваться как «первая линия обороны» от вторгающихся возбудителей заболевания. В противоположность приобретенному иммунитету, врожденная иммунная система слабо различает друг от друга отдельные патогены.

2. Клетки врожденного иммунитета. К клеточным представителям врожденной иммунной системы главным образом относятся нейтрофильные и базофильные гранулоциты, макрофаги, моноциты и тучные клетки (лаброциты). Возбудителями заболеваний активируются тканевые клетки, например активированные макрофаги, тучные клетки, а также фибробласты и клетки эпителия.

Все они выделяют различные медиаторы, которые привлекают и активируют другие клетки иммунной системы, мигрирующие затем к месту заражения.

в) Макрофаги и гранулоциты. Возбудители заболеваний могут быть уничтожены путем фагоцитоза и/или внеклеточными цитотоксическими веществами.

1. Фагоцитоз. Макрофаги и моноциты, а также гранулоциты способны фагоцитировать и затем внутриклеточно расщеплять болезнетворные микроорганизмы. Возбудители заболеваний попадают в фаголизосомы, в которых они разрушаются протеолитическими, гликолитическими и липолитическими ферментами, а также нуклеазами. Отчасти их компоненты бывают задействованы в активировании системы приобретенного иммунитета.

2. Дендритные клетки. Дендритные клетки, образующиеся из миелоидных и лимфоидных клеток-предшественников, захватывают чужеродные белки путем фагоцитоза и затем перемещаются в ближайшие лимфатические узлы, чтобы презентировать там антигены соответствующим Т-клеткам.

3. Нейтрофильные гранулоциты. Нейтрофильные гранулоциты высвобождают различные ферменты, такие как лизоцим, расщепляющий пептидогликаны, кислые фосфатазы, кислые протеазы и коллагеназы. Ферменты убивают бактерии и расщепляют коллагены, что облегчает миграцию воспалительных клеток в ткани.

За счет экспрессии НАДФ-Н-зависимой оксидазы гранулоциты могут образовывать активные формы кислорода, которые оказывают сильное токсическое действие на бактериальные мембраны. Остатки нейтрофильных гранулоцитов, бактерий и инфицированных тканей составляют то, что мы называем гноем.

4. Эозинофильные гранулоциты. Эозинофильные гранулоциты высвобождают из внутриклеточных гранул эозинофильный катионный белок, главный основный белок (MBP, major basic protein), а также эозинофильный белок Х, которые оказывают токсическое действие на паразитов, особенно червей. Медиаторы воспаления, в большом количестве образуемые эозинофильными гранулоцитами, представляют собой лейкотриены С4 и D4.

5. Базофильные гранулоциты. При наличии инфекции базофильные гранулоциты в основном высвобождают гистамин и серотонин, что приводит к расширению сосудов и дальнейшей миграции воспалительных клеток.

г) Toll-подобные рецепторы. Бактериальные структуры связываются определенными, toll-подобными, рецепторами (TLR, toll like receptors), которые запускают защитные механизмы.

1. Рецепторы для бактериальных структур. Чтобы иметь возможность специфически реагировать на компоненты бактерий, у макрофагов, моноцитов и гранулоцитов существуют различные рецепторные системы (toll-подобные рецепторы). Связывание бактерий с этими рецепторами запускает защитные механизмы.

P.S. Toll-рецепторы. Ген, кодирующий toll-подобные рецепторы, сходен с геном дрозофилы, который необходим для поляризации эмбриональных клеток. Без этого гена невозможно нормальное развитие насекомого. Поэтому открывшие этот ген нобелевский лауреат Нюслайн-Фольхард и ее сотрудники из Тюбингена назвали его toll (от нем. «классный», «замечательный»).

2. Рецепторы CD14 и TLR-4. У многих бактерий на поверхности присутствуют определенные липополисахариды (ЛПС). ЛПС с большим сродством связываются с рецептором CD14 (от англ. cluster of differentiation, более ста поверхностных белков клеток иммунной системы различаются соответствующей нумерацией, и CD14 является одним из них). Он активирует toll-подобный рецептор TLR-4.

TLR-4 индуцирует экспрессию различных воспалительных белков и цитокинов, с которыми мы подробно познакомимся в дальнейшем.

3. TLR-2. Многие бактерии экспрессируют на своей поверхности пептидогликаны, которые связываются с TLR-2 и тем самым активируют воспалительные клетки.

4. TLR-5, TLR-6, TLR-9. Определенные компоненты бактериальной ДНК (CpG-повторы) могут связываться с TLR-9, что через такие же сигнальные пути, как и при связывании с TLR-4 или TLR-2, ведет к активации клеток. Другие TLR служат для связывания флагеллина (TLR-5) или определенных бактериальных липопротеинов (TLR-6).

P.S. Восприимчивость к инфекции из-за дефектов toll-подобных рецепторов. Toll-подобные рецепторы участвуют в непосредственной неспецифической защите от возбудителей болезней. Важность toll-подобных рецепторов доказывает, в частности, тот факт, что генетические дефекты отдельных рецепторов повышают восприимчивость к определенным инфекционным заболеваниям (например, к туберкулезу).

Носители мутаций заболевают чаще и тяжелее. Таким образом, гены toll-подобных рецепторов относят к генам восприимчивости к инфекциям, сотни из которых уже были идентифицированы.

д) Цитокины. Цитокины — это молекулы, которые высвобождаются преимущественно клетками иммунной системы и играют важную роль в процессе воспаления.

1. Система интерферона. Различают интерфероны α и β (с практически идентичным действием) и у. В то время как интерферон у продуцируется только определенными иммунными клетками (NK-клетками, Т-клетками, см. ниже), интерфероны α и β высвобождаются практически любыми клетками в организме (например, клетками печени).

Образование интерферона а индуцируется, помимо прочего, двухцепочной вирусной РНК, что обусловливает специфическую продукцию интерферона клетками, инфицированными вирусом. Продуцируемый интерферон а связывается с интерфероновыми рецепторами окружающих клеток, за счет чего подавляется синтез белка и, таким образом, репликация вируса. Интерферон стимулирует также экспрессию молекул МНС-1, благодаря чему инфицированные вирусом клетки лучше распознаются CD8-T-клетками (см. ниже).

2. Гистамин и эйкозаноиды. К наиболее известным медиаторам воспаления относятся гистамин, простагландины и лейкотриены. Они увеличивают проницаемость эндотелия для воспалительных клеток и активно привлекают их. Этот процесс называется хемотаксисом. Например, лейкотриен В4 и гистамин обладают очень сильным хемотак-тическим эффектом, а также увеличивают проницаемость сосудов.

Гистамин образуется в основном в клетках крови и тканевых тучных клетках путем декарбоксилирования гистидина. Эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены) повсеместно образуются из арахидоновой кислоты.

3. Интерлейкин 1 (IL-1). IL-1 в значительной мере выделяется мононуклеарными фагоцитами и активирует эти клетки по механизму положительной обратной связи. Кроме того, IL-1 повышает экспрессию белков адгезии на клетках эндотелия и, следовательно, число воспалительных клеток в ткани. Системно IL-1 может вызывать лихорадку.

4. Фактор некроза опухоли (ФНО). ФНО продуцируется в первую очередь макрофагами. ФНО играет роль прежде всего в борьбе с бактериальными инфекциями, поскольку стимулирует макрофаги/моноциты и усиливает пролиферацию В-лимфоцитов. Он стимулирует экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, усиливает действие других цитокинов (IL-1 и IL-6) и, наконец, вызывает повышение температуры.

е) Система комплемента. Система комплемента активирует воспалительные клетки и разрушает патогенные организмы.

1. Система комплемента. Система комплемента (рис. ниже) состоит из нескольких белков, которые активируются в ходе каскада реакций и в итоге образуют пору в мембране возбудителя болезни. С этой «дырой» в мембране патоген становится нежизнеспособным и погибает.

2. Классический путь активации комплемента. Контакт иммунной системы с патогеном (например, с бактерией) приводит к образованию антител против соответствующих структур (антигенов) возбудителя (см. ниже). Образуются комплексы антиген-антитело, активирующие фактор С1 системы комплемента. Фактор С1 — это протеаза, которая активирует белки С2 и С4 с образованием активного комплекса C4b2a.

Последний, в свою очередь, тоже обладает протеазной активностью и стимулирует превращение фактора С3 в C3b путем ограниченного протеолиза. C3b связывается с C4b2a и активирует следующую протеазу в каскаде путем расщепления фактора С5 до C5b.

C5b индуцирует в свою очередь сборку комплекса из факторов С6, С7, С8 и С9 в комплекс С5-9 (мембраноатакующий комплекс), который встраивается в клеточную мембрану возбудителя и вызывает лизис. Этот путь называют классическим путем каскада системы комплемента.

3. Альтернативный путь активации комплемента. В альтернативном пути поверхностные полисахариды клеток бактерий активируют фактор С3 до образования фактора С3b, и при содействии белков плазмы, факторов В и D, образуется активная протеаза (С3bBb3b), которая, как и в описанном выше случае, расщепляет С5 и индуцирует образование мембраноатакующего комплекса.

4. Дальнейшие действия системы комплемента. Компоненты С3а, С4а и С5а, высвободившиеся при активации системы, хемотаксически воздействуют на клетки иммунной защиты и повышают проницаемость сосудов (анафилактическое действие). С3b стимулирует прикрепление комплексов антиген-антитело к клеточной мембране (иммунная адгезия).

ж) Резюме. Врожденный иммунитет. Врожденная иммунная система состоит из различных клеток и гуморальных компонентов, которые могут немедленно реагировать на возбудителя болезни.

Клетки неспецифической (врожденной) иммунной системы — это нейтрофильные, базофильные и эозинофильные гранулоциты, а также макрофаги. К гуморальной системе относятся, кроме того, цитокины, интерфероны и система комплемента.

Эффекторные механизмы врожденной иммунной системы запускают воспалительные реакции и/или уничтожают патогены. К эффекторным механизмам относятся:

— высвобождение медиаторов воспаления, таких как гистамин, лейкотриены, простагландины;

— секреция цитокинов;

— фагоцитоз возбудителей болезней;

— высвобождение кислородных радикалов;

— активация системы комплемента.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Приобретенный иммунитет - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.5.2025