1. Распределение и баланс фосфата кальция
2. Паратгормон
3. Кальцитриол
4. Кальцитонин
5. Регулирование процессов транспорта Ca²⁺ и фосфата в почках и кишечнике
6. Резюме
7. Список использованной литературы

а) Распределение и баланс фосфата кальция. Фосфат кальция откладывается преимущественно в костях; его обмен сводится в первую очередь к поглощению в кишечнике и выведению через почки.

1. Распределение кальция в организме. В теле, как правило, содержится примерно 1 кг (25 моль) Ca²⁺. Свыше 99% от этого количества Ca²⁺ сосредоточено в костях. В межклеточной жидкости растворено менее 1% запасенного в организме кальция. Концентрация свободных ионов Ca²⁺ в межклеточном пространстве составляет приблизительно 1,2 ммоль/л. Концентрация Ca²⁺ в крови достигает 2,5 ммоль/л.

Однако 40% из них связаны с белками плазмы, и еще 10% — с фосфатом, цитратом, сульфатом и HCO₃^-. Только свободный Ca²⁺ имеет биологическую активность. В цитозоле клеток концентрация Ca²⁺ в свободном состоянии достигает около 0,1 моль/л. Таким образом, вклад внутриклеточного Ca²⁺ в общий его оборот в организме пренебрежимо мал.

2. Распределение фосфата в организме. В теле содержится примерно 0,7 кг фосфора в форме неорганических фосфатов (PO₄^3-, HPO₄^2- , H₂PO₄^-) как свободных, так и в составе органических соединений. Примерно 86% из этого запаса находится в виде солей фосфата в костях. Примерно 1% (около 30 ммоль) растворено в межклеточном пространстве.

Концентрация в плазме составляет приблизительно 1 ммоль/л. Примерно 13% находится внутри клеток. Значительная часть из этого количества обнаруживается в составе органических соединений. Концентрация фосфата в цитозоле в свободном состоянии равняется примерно 1 ммоль/л.

3. Баланс кальция и фосфата. Ежедневно с пищей потребляется примерно 1 г Ca²⁺ (25 ммоль) и 1,5 г фосфора (50 ммоль), причем объем их поступления подвержен сильным колебаниям в зависимости от диеты. В частности, молочные продукты богаты Ca²⁺ и фосфатом. В кишечнике в норме в виде чистого вещества в день поглощается только 2 ммоль Ca²⁺ и 20 ммоль фосфатов. Для поддержания баланса те же самые количества Ca²⁺ и фосфата выводятся почками.

В случае нехватки Ca²⁺ и фосфата связанные с ними транспортные процессы могут под воздействием соответствующей стимуляции меняться таким образом, чтобы поглощение Ca²⁺ и фосфата в кишечнике увеличилось, а выделение их почками уменьшилось.

4. Регулирование внутриклеточной концентрации Ca²⁺. Содержащийся внутри клеток Ca²⁺ главным образом связан с белками цитозоля (буферный) или помещен во внутриклеточные органеллы (секретируемый). Активная концентрация Ca²⁺ в цитозоле поддерживается на низком уровне Ca²⁺-АТФазами и Na⁺/Ca²⁺-обменниками на клеточной мембране (рис. 1).

Из-за резкого электрохимического градиента Ca²⁺ необходимо проникновение в клетку трех ионов Na+, для того чтобы транспортировать Ca²⁺ из клетки.

Ca²⁺-AT-Фазы также способствуют транспорту в везикулах. Различные Ca²⁺-каналы обеспечивают прохождение Ca²⁺ по направлению резкого электрохимического градиента. Эпителиальные Ca²⁺-каналы способствуют кишечному всасыванию или почечной реабсорбции Ca²⁺.

Зависимые от электрического напряжения Ca²⁺-каналы активируются при деполяризации клеточной мембраны, а связывающиеся с лигандами Ca²⁺-каналы — при стимуляции гормонами или сигнальными факторами. В дальнейшем Ca²⁺ может высвобождаться из транспортных везикул в цитозоль.

5. Регулирование внутриклеточной концентрации фосфата. Фосфат поступает в клетки эпителиев при помощи сопряженных с Na⁺ транспортных процессов. В апикальной мембране клеток проксимальных извитых канальцев решающую роль играют транспортеры NaPiIIa, в кишечнике — транспортеры NaPiIIb. В других клетках фосфат отчасти обменивается на ОН^- или HCO₃^-, отчасти транспортируется сопряженно с Na⁺ (NaPiIII).

Концентрация фосфата в цитозоле поддерживается на низком уровне из-за того, что фосфат входит в состав некоторых органических соединений.

б) Паратгормон. Регулирующие уровень Ca²⁺ гормоны поддерживают концентрацию Ca²⁺ в плазме постоянной и обеспечивают соблюдение баланса Ca²⁺ и фосфата; постоянство концентрации Ca²⁺ в плазме — это функция паратгормона (ПТГ).

Как Ca²⁺, так и фосфат необходимы клеткам для существования. На зависящие от Ca²⁺ клеточные функции, как и на клеточные функции, зависящие от фосфата, очень сильно влияют их внеклеточные концентрации. Поэтому постоянство внеклеточной концентрации Ca²⁺ является абсолютным приоритетом при регулировании обмена фосфата кальция. Эту задачу выполняет паратгормон.

1. Секреция гормона. Паратгормон — это пептид, состоящий из 84 аминокислот и образующийся в паращитовидной железе (рис. ниже). Самый сильный стимул для выброса паратгормона — падение концентрации свободного Ca²⁺ в межклеточном пространстве. И, наоборот, повышение концентрации свободного Ca²⁺ в межклеточном пространстве ингибирует его секрецию.

Выбросу паратгормона способствует, кроме того, избыток фосфата, а также воздействие адреналина, а недостаток Mg²⁺, напротив, ему препятствует.

Пониженная в течение длительного времени внеклеточная концентрация Ca²⁺ побуждает не только выброс паратгормона, но и приводит к гиперплазии паращитовидной железы.

2. Непосредственное влияние паратгормона на почки и кости. Эффекты паратгормона направлены на быстрое повышение концентрации Ca²⁺ в плазме (рис. 2): паратгормон вызывает мобилизацию Ca²⁺ из костей и стимулирует реабсорбцию Ca²⁺ в дистальных извитых канальцах почек.

Так как Ca²⁺ может мобилизоваться из костей только вместе с фосфатом, увеличение его концентрации в равной степени влечет увеличение и концентрации фосфата, что в результате создает риск выпадения в крови в осадок фосфата кальция.

Вместе с тем повышение концентрации Ca²⁺ нивелирует производимые паратгормоном эффекты. Поэтому паратгормон тормозит реабсорбцию фосфата в почках и опускает тем самым концентрацию фосфата в плазме. Затем паратгормон тормозит реабсорбцию в почках и угольной кислоты, предотвращая таким образом метаболический алкалоз, который в противном случае должен возникнуть при мобилизации сильно щелочных солей из костей.

Торможение реабсорбции угольной кислоты паратгормоном осуществляется путем ингибирования Na⁺/Н⁺-обменников в проксимальных извитых канальцах.

Из-за этого в проксимальных извитых канальцах одновременно приостанавливается и реабсорбция Na⁺.

3. Стимуляция синтеза кальцитриола. Воздействием на кости и почки паратгормон обеспечивает краткосрочное выравнивание концентрации Ca²⁺. Тем не менее требуется ее коррекция за счет изменения уровня минерализации кости, которая обеспечила бы нормализацию концентрации кальция на долгосрочный период. Поэтому паратгормон стимулирует синтез 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) в почках (рис. 3), который, помимо прочего, увеличивает всасывание Ca²⁺ и фосфата в кишечнике (см. ниже).

4. Другие вызываемые паратгормоном эффекты. Наряду с воздействием на почки и кости паратгормон увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca²⁺ в тканях множества органов, таких как сердце, печень, а также в тироцитах, В-клетках островков Лангерганса и т.д.

в) Кальцитриол. Кальцитриол стимулирует всасывание фосфата кальция в кишечнике, создавая предпосылку для вовлечения его в минерализацию костей.

1. Синтез. Кальцитриол — это стероид. Результат первой ступени его синтеза, 25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол), образуется из витамина D3 в печени. Витамин D3 потребляется с пищей или вырабатывается в коже под действием ультрафиолетового излучением из 7,8-дейдрохолестерина (рис. 3). Переход в биологически активную форму — дигидроксихолекальциферол (кальцитриол) — в почках происходит под влиянием не только паратгормона, но и кальцитонина, а также из-за недостатка в организме Ca²⁺ и фосфата.

Кальцитриол образуется не только в почках, но и в кератиноцитах кожи и в макрофагах.

2. Производимые эффекты. Кальцитриол содействует реабсорбции Ca²⁺ и фосфата в почках и кишечнике, способствуя таким образом процессу минерализации костей. Помимо этого, кальцитриол воздействует на эритропоэз, а также на продолжительность жизни и активность макрофагов и моноцитов. Он ингибирует пролиферацию кератиноцитов и их дальнейшую дифференциацию, а также ингибирует пролиферацию и активность T-лимфоцитов, чем поддерживает иммунную защиту.

3. Недостаток витамина D. Недостаток в витамине D приводит к рахиту у детей, а у взрослых к остеомалазии. Под угрозой возникновения недостатка витамина D наряду с маленькими детьми находятся прежде всего беременные женщины и молодые люди подросткового возраста, так как минерализация зародышевого скелета или растущей кости требует для себя расходов огромных количеств CaHPO4. Исчезновение иных вызываемых кальцитриолом эффектов может повлечь в том числе и анемию.

P.S. Рахит, остеомаляция:

- Причины. Нехватка субстрата для минерализации приводит у детей к рахиту, у взрослых к остеомалазии. Наиболее распространенной причиной таких заболеваний служит недостаток витамина D. Недостаток витамина D, в свою очередь, является следствием недостаточного его наличия в рационе или недостаточного поглощения в кишечнике при сопутствующем слишком коротком пребывании на солнце. Рахит был распространенным заболеванием в XIX в. среди детей из бедных, неблагополучных семей и среди рабочих, трудившихся в угольных шахтах.

Пониженная интенсивность превращения витамина D в активную форму кальцитриола наблюдается при почечной недостаточности, но только при условии одновременного ухудшения способности почек к выведению фосфата, поэтому типичная остеомалазия нечасто встречается. При крайне редких генетических дефектах отсутствуют рецепторы к кальцитриолу или реабсорбция фосфата в проксимальных извитых канальцах оказывается нарушенной, и в итоге недостаток фосфата проявляется даже вопреки присутствию кальцитриола (витамин D-резистентный рахит).

В случае особенно низких внеклеточных концентраций фосфата превышение произведения растворимости концентрациями Ca²⁺ и HPO₄^2-, необходимое для минерализации костей, не достигается.

- Последствия. Симптомами остеомаляции служит гибкость костей, они легко деформируются, что вызывает боль и повышает риск переломов. Рахит в тяжелой форме приводит к карликовому росту, изгибанию ног колесом или X-образно, заболеваниям позвоночника и раздутию хрящей ребер (четки), размягчению костей черепа (краниотабес).

4. Отравление витамином D. Повышение концентрации кальцитриола, как правило, является следствием некритического подъема уровня витамина D. Более значительное нарастание концентрации кальцитриола может происходить из-за активного синтеза в макрофагах при определенных воспалительных заболеваниях (саркоидоз), что уже приводит к его переизбытку. При этом увеличение концентрации в результате прироста Ca²⁺ и фосфата в крови ведет к обызвествлению мягких частей тела (прежде всего почек и сосудов) с соответствующими повреждениями затронутых органов.

г) Кальцитонин. Выброс кальцитонина происходит при гиперкальциемии; он понижает концентрации кальция и фосфата в плазме преимущественно за счет повышения степени минерализации костей.

1. Секреция. Пептидный гормон щитовидной железы кальцитонин — это третий гормон, участвующий в регулировании обмена фосфата кальция. Выброс гормона происходит при гиперкальциемии.

2. Производимые эффекты. Кальцитонин способствует насыщению костей фосфатом кальция, стимулирует синтез кальцитриола и посредством него увеличивает всасывание фосфата кальция в кишечнике, однако реабсорбцию кальция и фосфата в почках ингибирует (рис. 2). Гормон, вероятно, играет роль в минерализации скелета у детей и в поддержании степени минерализации материнского скелета в период кормления грудью. Его значимость для патофизиологии тем не менее заметно ниже, чем паратгормона и кальцитриола.

д) Регулирование процессов транспорта Ca²⁺ и фосфата в почках и кишечнике. На выведение кальция и фосфата влияют и другие гормоны; кроме того, почки могут реагировать на отклонения концентраций Ca²⁺ и фосфата в плазме и без посредничества гормонов.

1. Регулирование выведения Ca²⁺ почками. Выведение Ca²⁺ почками возрастает пропорционально увеличению концентрации Ca²⁺ в плазме. С одной стороны, это связано с сжатием плотных межклеточных контактов (tight junctions), сквозь которые проникает Ca²⁺, а с другой — с прекращением парацеллюлярной реабсорбции Ca²⁺. Кроме того, если из-за повышения внеклеточной концентрации Ca²⁺ активируются рецепторы Ca²⁺ в толстой части петли Генле, они ингибируют реабсорбцию в этом сегменте (рис. выше).

Как следствие понижается реабсорбция не только Ca²⁺, но и Mg²⁺ и Na⁺.

Выведение Ca²⁺ приостанавливается диуретиками из группы тиазидов. Диуретики способствуют выделению поваренной соли, препятствуя ее реабсорбции в дистальных извитых канальцах. В результате увеличивается реабсорбция в проксимальных извитых канальцах и петлях Генле, причем возрастает также и поглощение Ca²⁺.

Самый важный стимулятор для реабсорбции Ca²⁺ почками — это паратгормон (см. выше). Помимо этого, повышение реабсорбции Ca²⁺ стимулируется алкалозом, а ингибируется ацидозом, соматотропином, гормонами щитовидной железы, гормонами коры надпочечников, инсулином и глюкозой.

2. Регулирование выведения фосфата почками. При повышении концентрации фосфата в крови избыточный фосфат начнет выделяться автоматически лишь только за счет достижения текущего предела способности почек к его реабсорбции. Кроме того, почки повышают интенсивность его реабсорбции при недостатке фосфата и понижают при избытке. Реабсорбция фосфата в почках ингибируется паратгормоном. В дистальной части нефронов синтезируется станниокальцин, сигнальное вещество, активизирующее реабсорбцию фосфата в проксимальных извитых канальцах.

Помимо этого, реабсорбция фосфата стимулируется гормонами щитовидной железы, инсулином, соматотропином (IGF1), катехоламинами (α-рецепторы), Mg²⁺ и метаболическим алкалозом, а ингибируется избытком Ca²⁺, недостатком Mg²⁺, метаболическим ацидозом, глюкокортикоидами, натрийуретическим пептидом предсердий и рядом мочегонных средств.

3. Регулирование всасывания Ca²⁺ и фосфата в кишечнике. От общего количества содержащихся в пище Ca²⁺ и фосфата усваивается обычно только небольшая часть (около 10%), что придает важную роль транспортным процессам в кишечнике в регуляции баланса фосфата кальция. Чем больше поступает съеденной пищи, тем меньшая доля кальция и фосфата из нее поглощается.

Самый важный фактор, регулирующий поглощение Ca²⁺ в кишечнике, — это кальцитриол. Ряд гормонов, таких как паратгормон, кальцитонин, соматотропин, пролактин, эстрогены и инсулин, по меньшей мере частично стимулируют поглощение Ca²⁺ и фосфата в кишечнике через кальцитриол. В патофизиологическом отношении немаловажно, что поглощению Ca²⁺ препятствует его комплексообразование с оксалатом и жирными кислотами.

4. Фосфатонины. При гипофосфатемии, вызываемой опухолью (TIO, tumor-induced osteomalacia), были выделены фосфатонины — сигнальные факторы, оказывающие ингибирующий эффект на реабсорбцию фосфата в почках и синтез кальцитриола, в том числе sFRP4 (soluble frizzled related protein), MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein) и FGF23 (fibroblast growth factor 23). FGF23 играет роль при второй, генетически обусловленной форме заболевания, вызывая гипофосфатемию из-за потери фосфата через почки.

При гипофосфатическом рахите, сцепленном с X-хромосомой (XLH, X-linked hypophosphatemic rickets), протеаза PHEX (phosphate regulating homology of endopeptidase on X-хромосом), в норме разлагающая FGF23, имеет дефект. При доминантно-аутосомном гипофосфатическом рахите (ADHR, autosomaldominant hypophosphatemic rickets) мутации в FGF23 препятствуют его протеолитическому разложению PHEX. Оба расстройства ведут к гипофосфатемии из-за увеличенной концентрации FGF23. Аффинность от рецепторов FGF для FGF23 повышается гормоном Клото, в результате ингибируется реабсорбция фосфата в почках.

Одновременно Клото увеличивает реабсорбцию Ca²⁺ в почках активизацией Ca²⁺ — канала TRPV5 и ингибирует образование 1,25(OH)₂D₃. Недостаток Клото или FGF23 приводит к ускорению проявления признаков старения.

е) Резюме. Регулирование обмена фосфата кальция. Обмен фосфата кальция — это главным образом баланс его поглощения в кишечнике и выведения в почках. Положительное значение баланса — способствование минерализации костей.

В поддержании баланса фосфата кальция в уравновешенном состоянии участвуют различные гормоны.

• При падении концентрации Ca²⁺ в крови происходит выброс паратгормона, который стимулирует мобилизацию фосфата кальция из костей, увеличение реабсорбции Ca²⁺, выведение фосфата, угольной кислоты и Na⁺ в почках, а также синтез кальцитриола.

• Кальцитриол способствует всасыванию фосфата кальция в кишечнике, создавая тем самым предпосылку для восстановления степени минерализации костей.

• Кальцитонин секретируется при гиперфосфатемии и понижает концентрацию фосфата кальция в крови до уровня, необходимого в первую очередь для минерализации костей. Также в случае увеличения концентрации кальция или фосфата в крови почками без посредничества гормонов повышается выделение Ca²⁺ или фосфата соответственно.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Кость (резорбция, формирование) - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.7.2025