1. Классическое обусловливание на клеточном уровне
2. Молекулярные коинциденции
3. Синтез белка и долговременная память
4. Внутриклеточные каскады реакций при экспрессии белка
5. Коротко
6. Список использованной литературы

а) Классическое обусловливание на клеточном уровне. Ассоциативное обучение можно объяснить изменениями свойств мембраны пре- и постсинаптических структур.

Как уже указывалось ранее, в качестве общей нейрофизиологической основы всего ассоциативного обучения рассматривается наличие синапсов Хебба. Молекулярные основы синапсов Хебба изучались на самых простых животных с простыми нейронными сетями.

У различных видов были выявлены поразительно схожие молекулярные изменения процессов обучения. В первую очередь были исследованы калифорнийский морской моллюск аплизия (морской заяц), чья нервная система включает почти 20 000 нейронов, морской моллюск Hermissenda crassicornis, а также обыкновенная плодовая мушка дрозофила.

Все они продемонстрировали способности как к неассоциативному обучению наподобие привыкания и сенситизации, так и инструментальному и классическому ассоциативному обусловливанию.

Для кратковременной памяти и классического обусловливания в качестве конечного механизма показано усиленное выделение медиатора из синапсов сенсорных нейронов, принимающих участие в обучении. На рис. 1А представлен механизм классического обусловливания, на рис. 1Б — некоторые необходимые для этого процессы, происходящие на молекулярном уровне.

При одновременной активации пресинаптиче-ского сенсорного нейрона, который распространяет подпороговое раздражение (условный стимул, УС), со вторым пресинаптическим нейроном, который передает сверхпороговое раздражение (безусловный стимул, БС), усиливается связь между пресинаптическими и постсинаптическим нейронами.

Увеличение эффективности связи между нейронами заключается в увеличении входа ионов Са²⁺ в цитоплазму посредством увеличения длительности потенциала действия в пресинаптических нейронах. Увеличение входа ионов Са²⁺ и длительность потенциала действия достигаются фосфорилированием и закрыванием калиевых каналов.

б) Молекулярные коинциденции. Одновременное предъявление двух видов стимулов или высокочастотная тетаническая стимуляция активируют долговременные внутриклеточные сигнальные каскады, связанные с обучением.

1. Аденилатциклаза как детектор совпадений. При классическом обусловливании оборонительного рефлекса сифона у аплизии безусловный стимул (например, удар током по хвосту) следует через 0,5 с за условным (например, слабым тактильным раздражением сифона и манжеты).

Как у человека и других млекопитающих этот обнаруженный И.П. Павловым временной интервал, похоже, является оптимальным и у беспозвоночных для формирования молекулярно-опосредованной ассоциативной связи. Условный стимул, например, вызывает в сенсорном нейроне мантии аплизии ограниченный вход Са²⁺ (рис. 1Б).

Несколько позже потенциалы действия, вызванные в других сенсорных нейронах безусловным стимулом (рис. 1А), приводят к выбросу серотонина. Рецептор серотонина связан с G-белком, который активирует фермент аденилатциклазу. Аденилатциклаза синтезирует цАМФ, который, в свою очередь, активирует зависимые от цАМФ сигнальные молекулы, например протеинкиназу А.

Протеинкиназа А фосфорилирует различные белки, в том числе присоединяет фосфатную группу к калиевому каналу в мембране постсинаптического нейрона, из-за чего тот закрывается (рис. 1Б).

Ингибирование активности калиевых каналов приводит к увеличению длительности потенциала действия в пресинаптическом нейроне, а это в свою очередь способствует увеличению входа Са²⁺ и выброса медиатора.

2. Долговременная потенциация (ДВП). Одновременное возбуждение пре- и постсинаптических структур запускает в постсинаптической клетке каскад внутриклеточных процессов, которые, предположительно, протекают сходно с описанной в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) долговременной потенциацией (рис. 2).

В конце сигнального каскада происходит высвобождение ретроградного посредника (мессенджера), например оксида азота (NO) или углерода (СО) или фактора роста нервов, которые диффундируют в пресинаптическую клетку и там поддерживают повышенный уровень активности (синаптический диалог).

При долговременной потенциации различают краткие процессы, продолжающиеся после однократного тетанического раздражения в течение минут или часов, и долгие, продолжающиеся в течение дней или недель после многократного тетанического раздражения (кратковременная и долговременная память).

Долговременная потенциация возникает преимущественно в гиппокампе, оттуда она передается в соответствующие отделы коры. Длительную долговременную потенциацию можно нарушить не путем блокады синаптической передачи, а только с помощью блокады синтеза белка.

в) Синтез белка и долговременная память. Консолидация и долговременная память связаны с изменениями экспрессии генов и синтеза белка.

1. Синтез белка. Нарушение синтеза белка (например, действием определенного антибиотика) у крыс и мышей незадолго после или во время тренировки приводит к продолжительному нарушению консодидации и соответственно долговременной памяти. Кратковременная память, напротив, не повреждается при ингибировании биосинтеза белка после обучения.

Это означает, что для консолидации необходим ненарушенный биосинтез белка в критический период во время и после обучения или при реконсолидации после воспроизведения выученного навыка. Однако остается открытым вопрос, вырабатывается при макромолекулярном синтезе протеинов долговременная память путем стабилизации внутриклеточных и внеклеточных механизмов кратковременной памяти или же включаются новые процессы, которые позднее приводят к продолжительным изменениям эффективности синаптической связи.

2. Клеточные комплексы. При всех предварительных представлениях о клеточных механизмах памяти нельзя забывать, что индивидуальность и содержимое памяти заложено не в отдельной клетке или синапсе, а, как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), всегда находит свое соответствие в нейронных сетях или комплексах (assemblies) и не может быть сведено к молекулярным сигнальным каскадам.

Как мы узнали из предыдущих разделов, специфика накопленной информации определяется через модификации синаптической эффективности в конкретных нейронных сетях. Основу этих модификаций составляют различные молекулы:

- ферменты, регулирующие синтез и распад медиаторов;
- молекулы рецепторов на постсинаптической мембране;
- структурные белки;
- белки межклеточного узнавания.

г) Внутриклеточные каскады реакций при экспрессии белка. Экспрессия новых белков после одновременного возбуждения зависит от активации белка, связывающего цАМФ-зависимый элемент (CREB).

1. Генная экспрессия и передача информации в долговременную память. На рис. 2А представлены отдельные стадии нейрохимического каскада, которые вызваны индукцией долговременной потенциации (или другими волнами возбуждения, возникшими при одновременном раздражении двух синапсов). На рис. 2Б схематично представлена последовательность процессов, протекающих на клеточной мембране и в ядре.

Внутриклеточные посредники (вторичные мессенджеры), которые синтезируются при продолжительном возбуждении или торможении постсинаптической клетки, стимулируют экспрессию белков через синтез РНК. Механизм, который приводит к этим продолжительным внутриклеточным изменениям, — долговременная потенциация.

Для образования новых белков требуется как минимум 30-60 мин, тогда как описанные выше процессы фосфорилирования и ионные токи оказываются гораздо более быстрыми (от нескольких миллисекунд до минут). Генетические «переключатели» могут надолго изменять структуру и свойства ответа нейрона. Количество синтезированного белка зависит от скорости транскрипции РНК на матрице ДНК.

Синтез белка начинается со связывания транскрипционных факторов с ДНК определенной хромосомы. Как правило, они связываются с ДНК в начале определенной последовательности генов. В результате этого фермент РНК-полимераза может «состыковаться» с промоторной областью ДНК и начать транскрипцию (рис. 2).

2. CREB как активатор транскрипции. Описанные выше внутриклеточные сигнальные каскады (рис. 1 и 2) регулируют экспрессию генов путем трансформации транскрипционных факторов из неактивного состояния в активное, в результате они оказываются способными связывать ДНК. В этом важном этапе задействован белок, связывающий цАМФ-зависимый элемент (CREB), в качестве универсального активатора транскрипции.

Как правило, в неактивных клетках CREB локализован в начале генной последовательности на ДНК. Поэтому в неактивном состоянии он называется лишь цАМФ-зависимым элементом (CRE) (рис. 2Б). Только продолжительное фосфорилирование CRE приводит к его активации.

Сказанное выше схематично представлено на рис. 2. Особенно важную роль играет внутриклеточный кальций (Са²⁺), который вызывает фосфорилирование CRE, и в данном случае последний называется CаRE (Са-зависимый элемент). Многие гены можно регулировать с помощью CREВ, например гены предшественников катехоламинов, нейропептидов и нейротрофинов (brain derived neurotrophic factor, или BDNF, NGF, SP).

Таким образом специфически изменяются количество и эффект нейромедиаторов, структура молекул клеточной мембраны, а также «картография» головного мозга (например, нейронные карты, как описано выше).

д) Коротко:

1. Молекулярные основы процессов обучения: кратковременная память. В молекулярных механизмах обучения и памяти есть различия между ассоциативным обучением или кратковременной памятью и долговременной памятью.

2. Простые ассоциации возникают путем усиления синаптических связей между теми сенсорными нейронами, которые проводят возбуждение от условного и безусловного стимулов к эфферентным нейронам. Одновременность двух предъявленных стимулов активирует внутриклеточный сигнальный каскад, что ведет к повышеннию внутриклеточной концентрации Са²⁺ и выбросу медиатора.

3. Молекулярные основы процессов обучения: долговременная память. За перевод однажды выученной информации в долговременную память отвечают процессы долговременной потенциации в гиппокампе и коре.

• Долговременная память: фиксация информации в долговременной памяти осуществляется путем стимуляции или ингибирования синтеза белков каналов клеточной мембраны под управлением генетического аппарата. Образование долговременного следа памяти зависит от синтеза новых канальных белков, которые на длительный срок изменяют возбудимость постсинаптической клеточной мембраны.

• Внутриклеточные каскады экспрессии белка: при долговременной потенциации или иначе вызванном увеличении входа ионов Са²⁺ протеинкиназа фосфорилирует CREB на ДНК либо напрямую в результате действия Са²⁺, либо через аденилатциклазный сигнальный каскад.

В клеточном ядре активируется транскрипция, а на мембране эндоплазматического ретикулума — трансляция, в результате чего на постсинаптической мембране появляются новые молекулы ферментов синтеза и распада нейромедиаторов, структурных белков и рецепторов.

• Изменение ответной реакции клетки в результате обучения: благодаря изменению структуры постсинаптической мембраны модифицируется возбудимость этой клетки в клеточном комплексе и соответственно изменяется вероятность генерации ответа и его распространение в данном клеточном ансамбле.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Нейропсихология обучения и памяти - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.12.2024