Взаимодействие метаболитов с белками также относится к явлениям, определяющим цитотоксичность лекарственных средств. В этом плане менее драматической ситуацией является взаимодействие сывороточного альбумина с метаболитами лекарств. В других случаях реакционноспособные метаболиты могут модифицировать белки. Последние становятся аутоанти-генами, к которым формируются аутоантитела. При их взаимодействии и возникают цитотоксические реакции.

Пролонгированное химическое взаимодействие также может привести к изменениям, вызывающим аутоиммунный ответ. Например, алкогольное поражение печени (АПП) является частым проявлением хронической алкогольной зависимости.

Это прогрессирующее заболевание характеризуется стеатозом, гепатитом, фиброзом и, в конце концов, циррозом. Развитие АПП также ассоциируется с аутоиммунными реакциями.

В отличие от других реакций гиперчувствительности, отмеченных выше, которые встречаются относительно редко, отсроченное появление этих аутоантител предполагает более опосредованную обусловленность повреждения тканей в результате постоянного воздействия. У больных с АПП выявляются циркулирующие антитела, которые реагируют с белковыми комплексами ацетальдегида и гидроксиэтила. Оба радикала образуются в результате окисления этанола и их ковалентное присоединение к белку формирует неоантигены, которые инициируют иммунный ответ. Опосредованное CYP2E1 окисление этанола важный источник этих радикалов и CYP2E1 является главным антигеном для аутоантител, выявленных у алкоголиков.

Прояснить роль этого фермента в образовании радикалов помогут CYP2E1 дефицитные мыши, которые являются удобной моделью для изучения иммунного ответа. Уровень экспрессии печеночных Р450 определяется воздействием этанола. Предполагается, что повышение ферментативной активности может способствовать прогрессированию АПП. Повышенная активность CYP2E1, возникающая под действием некоторых других химических веществ (включая галогеновые анестетики), активируемых этим ферментом, может также повышать риск развития АПП.

Аутоиммунный ответ развивается под воздействием специфических лекарств, которые являются субстратами для ферментов, распознаваемых антителами. Таковыми могут быть гипотензивные (дигидролазин, тиениловая кислота) и противо-судорожные препараты (фенитоин, карбамазепин), барбитураты (фенобарбитал, дисульфирам).

Некоторые из CYP450 распознаются аутоантителами, ассоциированными с аутоиммунным ответом, который индуцирован лекарственными средствами.

Представленные результаты свидетельствуют о функциональной взаимосвязи CYP450 и иммунологической системы организмов. Наши данные показали, что монооксигеназная система печени изменяет свою активность при изменении иммунологического статуса организма.

Более того, ферменты гидроксилирующие ксенобиотики и эндогенные субстраты широко представлены в иммунокомпетентных органах и клетках. Наиболее изучены в этом плане монооксигеназы макрофагально-лимфоцитарного комплекса.

- Читать далее "Изменения молекул CYP450. Влияние ксенобиотиков на CYP450"