Вторая группа — короткоживущие метаболиты, которые способны покидать ферменты, формирующие их, однако все время остаются в клетке. Они очень быстро реагируют с макромолекулами и химическим, и ферментативным путем превращаются в другие метаболиты. Их определение основано на использовании метода ковалентного связывания in vitro или in vivo соединения меченого радиоактивными изотопами. В отличие от ультракороткоживущих метаболитов короткоживущие также могут быть идентифицированы с помощью соответствующих нуклеофилов. В силу того, что распространение таких метаболитов ограничено клеткой, их действие направлено на нее.

Среднеживущие метаболиты относятся к третьей группе. Они очень быстро покидают клетку, где формируются и проникают в соседние клетки того же органа и ткани. В некоторых случаях они поступают в кровь, где могут инактивироваться.

Предполагается, что количество метаболитов этой группы — незначительное, а те представители, которые существуют (возможно, и теоретически) детектируются в крови в виде ковалентносвязанных продуктов. Очевидно, токсический эффект, обусловленный образованными метаболитами, ограничивается органом или тканью, в клетках которых они формируются. Следовательно, если метаболит образуется в клетках печени, то он поражает их ДНК, но не влияет на яичник или семенник, имеющие иное происхождение.

Четвертая группа метаболитов определяется как долгоживущие. Их особенностью является то, что они широко распространены в органах и тканях независимо от того, в каком участке они формируются. Их выделение из организма несколько ограничено. Они регистрируются в биологических объектах с помощью ингибиторного анализа и по количеству связавшегося вещества с макромолекулами. Исходя из сказанного, можно предположить, что эта группа метаболитов может поражать ряд жизненно важных органов, независимо от того, где соединения образуются.

К последней группе принадлежат метаболиты, которые экс-кретируются исключительно биллиарными и ренальными путями, что может привести к поражению кишечника или мочевого пузыря и называются ультрадолгоживущие.

Подводя итог рассмотренной классификации метаболитов необходимо еще раз акцентировать внимание на тот факт, что в ее основе положен период полусуществования соответствующих соединений. Следовательно, не исключена возможность отнесения метаболита к разным группам одновременно, поскольку их образование имеет место в различных тканях. Более того, один и тот же прекурсор может быть превращен в различные метаболиты в зависимости от сложившейся ситуации. В некоторых случаях имеет место каскадный механизм трансформации (короткоживущий —? стабильный —? долгоживущий -> короткоживущий). Он может осуществляться отдельно или параллельно основному процессу.

Большинство реакционноспособных метаболитов, независимо от их группы, принимают участие в электрофильных реакциях, в которых они ищут участок клетки с доступными электронами. Поэтому в литературе такие метаболиты получили название электрофилов.

Существует несколько путей образования ковалентных связей между метаболитом и ДНК. Если метаболитом является эпокись, то образующиеся аддукты могут быть следующими: 90 % взаимодействия осуществляется через N2-гуанин, 5 % — через N6-аденин, 1 % — через N4-цитозин. Остальная часть (4 %) реагирует с N7-гуанином. Такая связь не очень прочная и ее тяжело зарегистрировать в опытах in vivo.

Такое ковалентное связывание, как свидетельствуют литературные данные, является ключевым моментом в процессах инициации токсичности (канцеро- и мутагенеза). Однако, последующие биологические и генетические события, приводящие, например, к преобразованию нормальной клетки в опухоль пока не известны.

Укажем также на существование хорошо разработанного математического аппарата, описывающего поведение каждого типа метаболитов в определенный отрезок времени.

- Читать далее "Взаимодействия метаболитов лекарств. Аутоиммунный ответ под действием лекарств"