Ранее нами была дана характеристика основных путей метаболизма ксенобиотиков, построенная по химическому принципу (окисление, восстановление, гидролиз и синтез). Образующиеся при этом метаболиты, в большей степени, приобретают полярные свойства и удаляются из организма.

В этой статье мы рассмотрим метаболические пути, т. е. цепи или последовательности катализируемых CYP450 химических реакций, в результате которых осуществляется превращение определенных органических соединений, жизненно важных для организма.

Что касается CYP450, то его участие в анаболических процессах предполагает лишь незначительные изменения в структуре метаболитов, согласно каталитическим возможностям этого гемопротеина. Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях отдельные изоформы CYP450 могут участвовать одновременно в реакциях метаболизма ксенобиотиков и анаболизме эндогенных субстратов. В большинстве же случаев они выполняют свои функции раздельно.

Две причины побудили нас включить этот раздел в монографию. Во-первых, среди эндогенных субстратов CYP450 могут быть лекарственные средства. Во-вторых, многие синтетические лекарственные препараты могут взаимодействовать с эндогенными субстратами в организме, используя определенные изоформы CYP450.

Цитохромы 1А1 и 1В1 относятся к гемопротеинам, выполняющим одновременно метаболическую и анаболическую функции. Они экспрессируются в различных органах и тканях и являются активными окислителями ПАУ (CYP1-A1), ариламинов и азотистых гетероциклов (CYP1B1). В настоящее время еще не известен эндогенный лиганд арилуглеводородного рецептора. Тем не менее установлено, что CYP1A1 и CYP1B1, участвующий в реакциях окисления простагландинов, эстрогенов, порфиринов (уропорфириногена) и мелатонина.

У мышей, лишенных Cyplal, Cypla2 и Cyplbl, описаны отклонения в метаболизме канцерогенов, однако такие животные жизнеспособны. Это предполагает, что кодируемые ферменты или избыточны, или не играют существенной роли в анаболизме эндогенных соединений. В то же время мутации гена CYP1B1 (Val432Leu, Arg369Trp, Asp374Asn, Lys384Glu, Gly61Glu) вызывают у человека первичную врожденную глаукому (буфтальм). На основании этого полагают, что развитие передней камеры глаза во время эмбриогенеза требует синтеза важных эндогенных соединений и для его прохождения необходим CYP1B1. Тот факт, что этот гемопротеин играет роль в биосинтезе ретиноевой кислоты, может быть объясняет причины возникновения глаукомы.

Самым большим среди всех семейств у млекопитающих CYP450 является CYP2. Цитохромы человека CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 и CYP2C19 вместе окисляют, в различных количествах, более половины всех, часто прописываемых лекарственных средств, а также арахидоновую кислоту и некоторые стероиды. В последнее время показано, что CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2E1, CYP2F1 и CYP2J2 могут участвовать в метаболизме некоторых препаратов. Предполагают, что на долю CYP2D6 приходится более 75 лекарств, окисляемых этим цитохромом. Функции других изоформ, включая CYP2A7, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1 и CYP2W1 в настоящее время неизвестны.

Хотя подсемейства CYP2G и CYP2T обнаружены у грызунов, похоже, что у человека они представлены только псевдогенами. Это предполагает, что какую бы функцию эти гены не несли около 80 млн. лет назад, они больше не нужны человеку.

- Читать далее "Семейства генов CYP450. Функции генов"