Отдельным представителем сульфометилтрансфераз является тиопурин-S-метилтрансфераза (ТРМТ), катализирующая реакцию метилирования производных тиопурина. Она относится к основному пути биотрансформации цитостатиков из группы антагонистов пурина: меркаптопурина, 6-тиогуанина, азотиприна. ТРМТ локализована в цитоплазме клеток кроветворения [385], имеет молекулярную массу 28 кД, количество, входящих в ее состав аминокислотных остатков составляет 245. Ген ТРМТ локализован в 6 хромосоме, локусе 6q22.3.

В начале 80-х годов прошлого столетия было установлено, что около 89 % обследованных пациентов имели высокие значения активности фермента, 11 % — промежуточную, а у 0,3 % она была низкой либо вообще отсутствовала. Так впервые был описан генетический полиморфизм ТРМТ. Затем было показано, что у людей с низкой активностью фермента наблюдается повышенная чувствительность к производным тиопурина, которая проявляется опасными для жизни гематотоксическими (лейкопения, анемия) и гепатотоксическими эффектами.

Объясняется это следующим образом. В условиях низкой активности ТРМТ, например, в случае с 6-меркаптопурином, его метаболизм идет по другому, альтернативному пути, с образованием высокотоксичного продукта реакции (6-TGN). Чем выше концентрация 6-TGN в плазме крови, тем ниже активность ТРМТ в эритроцитах пациентов и тем более выражены побочные эффекты.

Сейчас уже известно, что низкая активность ТРМТ наследуется по аутосомному рецессивному типу, причем гомозиготы проявляют низкую активность, а гетерозиготы — промежуточную. Наиболее распространенной мутацией гена ТРМТ среди европейского населения является ТРМТ*3А (Alal54Thr). Определены также еще две мутации гена фермента — ТРМТ*2 (А1а80Рго) и ТРМТ*8 (Arg215Hys).

Считается, что ТРМТ — идеальный ген в качестве кандидата для тестов, основанных на определении ДНК, которые вскоре могут стать рутинным скринингом популяции восприимчивых пациентов накануне лекарственной терапии. Наряду с метилированием фенолов может происходить метоксилирование производных бензола, не содержащих акцепторных групп для метилтрансфераз.

Конечными продуктами оксиметилирования, как и в случае метилирования фенолов, являются метоксильные метаболиты. Оксиметилирование фенильного кольца 1,4-бенздиазепинов и 2-аминобензофенонов встречается довольно часто, однако в незначительных (следовых) количествах. Природа фермента, катализирующего этот процесс — не известна.

- Читать далее "Ацетилтрансферазы. Метаболизм лекарств ацетилтрансферазами"