Ранее указывалось, что благодаря разветвленной системе мембран для клетки также характерно явление компартментализации, обеспечивающее интеграцию клеточных функций и соответствующий контроль. Следовательно, внутриклеточные мембраны также можно отнести к барьерным системам, регулирующим процесс распределения лекарств.

Исследования в этой области весьма ограничены, и в основном они посвящены взаимодействию препаратов с мембранными структурами клетки или с определенными ее органеллами в опытах in vitro. В некоторых случаях определялось субклеточное распределение лекарств, после его введения экспериментальным животным.

В последнем случае различные субклеточные частицы отделяют путем простого подбора величин ускорения и времени центрифугирования, поскольку их плотность неодинакова. Сравнительно быстро оседают большие фрагменты клеток (оболочка) и их ядра, за ними следуют митохондрии, микросомы, представляющие собой везикулы эндоплазматической сети. Полимиксиновые антибиотики, например, весьма прочно связываются фосфолипидами клеточных мембран почек, головного мозга, печени и мышц. Связанную часть, при этом, удается отделить только экстракцией хлороформом. При этом в тех же органах присутствует и некоторое количество несвязанного препарата. Аминогликозиды также связываются с невыясненным компонентом в клетках канальцев почки. Предполагается, что такие связывания, наблюдаемые в обоих случаях, ответственны за токсические свойства препаратов.

Связывающей способностью обладают не только мембраны клетки, но и белки цитоплазмы. Так, в цитоплазме клеток печени обнаружен белок лигандин, активно связывающий билирубин, бромсульфофталеин, беталактамные антибиотики, хлорамфиникол и др. Здесь же осуществляется связывание иолимиксина, рифамицина, однако не с лигандином, а с другим неустановленным белком. Имеются данные о том, что в гомогенатах гепатоцитов канамицин преимущественно связывается митохондриями и ядрами. Митохондриальная фракция оказалась наиболее активной по отношению к бензилпенициллину.

Нами проведен цикл исследований по субклеточному распределению нитразепама и феназепама в некоторых органах экспериментальных животных. При этом особое внимание было уделено не только исходным препаратам, но их метаболитам.

Нитразепам, содержащий в своей молекуле нитрогруппу, превращается в организме в аминопроизводное, которое в свою очередь, образует ацетилированный метаболит. Эти реакции катализируются, соответственно, нитроредуктазой и N-ацетилтрансферазой. Сопоставление данных по внутриклеточной локализации нитразепама в гепатоцитах свидетельствует об относительно равномерном его распределении в оболочках клеток, растворенной фракции и несколько более низком в митохондриях, микросомах и ядре. Довольно высокая концентрация восстановленного производного отмечена в растворимой и микросомальной фракциях. Полученные результаты согласуются с данными о локализации нитроредуктаз в этих фракциях, а отсюда преимущественном восстановлении нитразепама в них. Наибольшее количество ацетильного производного нитразепама обнаружено нами в митохондриях.

По-видимому, это объясняется тем, что ферментативное ацетилирование соответствующего субстрата осуществляется в митохондриях с участием коэнзима А. В опытах in vitro мы убедились в правильности нашего суждения. Об этом свидетельствует и тот факт, что в аналогичных опытах с клетками легких нами не обнаружено избирательного распределения нитразепама и его метаболитов. Это и не удивительно, так как такие клетки обладают низкой нитроредуктазной и N-ацетилтрансферазной активностями.

- Читать далее "Субклеточный метаболизм лекарств. Объем распределения лекарств"