В противоположность ОСТ, ОАТ и NT, участвующих, как правило, в переносе веществ в обоих направлениях, существуют белок-переносящие системы только выводящие, «выкачивающие» соединения из клеток. Сюда относят P-гликопротеины и семейство белков, обеспечивающих не чувствительность организма к действию лекарств.
Название «P-гликопротеины» было получено в связи с регуляторной функцией этих белков клеточной проницаемости (P permeability).

Подобно транспортной АТФазе P-gp принадлежат к наиболее распространенному суперсемейству ABC — транспортеров (ATP — binding cassette proteins). Молекулярная масса P-gp составляет 170 кД.

Точный механизм действия P-gp не выяснен, но имеется ряд гипотез о его функционировании. Возможно, цитоплазматичес-кая часть транспортера при взаимодействии с лигандом претерпевает конформационное изменение, способствующие «челночному» передвижению вещества.

Согласно другому предположению, P-gp модифицирует структуру мембраны, что приводит к выходу липофильного соединения из внутреннего слоя в наружный с последующим выведением в просвет сосуда. Такая модель разработана для mdr2, действующего как флипаза для фосфотидилхолина.

Наконец P-gp может действовать подобно протоновому насосу, повышая внутриклеточный рН и, таким образом, уменьшая пассивное поступление веществ внутрь клетки. Активация белков этой группы определяет развитие толерантности к действию нейротропных и других классов лекарственных веществ, проникающих в мозг, а также мультирезистентости опухолевых клеток. В последнем случае выделены и идентифицированы, в качестве подсемейства, MDR переносчики (multidrug resistance). Интенсивная экспрессия генов MDR в раковых клетках обусловливает удаление цитостатических соединений, используемых при химиотерапии рака, и делает раковую опухоль резистентной к этим препаратам.

В настоящее время установлено, что P-gp являются продуктами генов MDR, которые представлены в организме человека двумя разновидностями: MDR1 и MDR2. Оба они клонированы и секвестированы. Для экспериментальных животных используются другие термины: MDR1 (мыши и крысы имеют по две изоформы — mdrla и mdrlb; хомяки — P-gpl P-gp%\ MDR2 (мыши и крысы — mdr2, хомяки — P-gp3).

Структура P-gp представлена, чередующимся тандемом, соединенным между собой линкерным участком. Каждый домен содержит по шесть трансмембранных сегмента. Домены между собой связаны еще одним гидрофильным, интрацитоплазматическим доменом, содержащим участок, снизывающий АТФ (ABD).

Каждый домен имеет также три предполагаемых гликозилированных участка, начинающихся с петли у первого. Однако в процессах связывания лекарств они не принимают участия, так как эта функция принадлежит доменам ABD.

Субстратами P-gp являются вещества различного химического строения: антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, титокситрон), алкалоиды (винкристин, винбластин), токсины (этопоцид, тенипозид), иммунодепрессанты (циклоспорин А), сердечные гликозиды (дигоксин), антибиотики (индинавир, ритонавир), блокаторы кальциевых каналов (верапамил), антагонисты кальмодулина (трифлюоперазин) и др. Большинство из перечисленных веществ могут быть не только субстратами, но и ингибиторами в реакциях взаимодействия с лекарством — P-gp, которое осуществляется более чем в одном месте связывания.

- Читать далее "Транспорт лекарств в клетке. Белки переносящие лекарства внутри клетки"