а) Сигнальный путь CDKN2A-CDK4-TP53. Мутации в зародышевой линии в хромосоме 9р21 в гене опухолевого супрессора, ингибитора циклин-зависимой киназы 2А (CDKN2A), встречаются примерно в 40% случаев наследуемой меланомы (>3 меланомы в одном ряде поколений) и обусловливают вероятность 76% развития меланомы в США; в Австралии этот риск несколько выше, а в Европе несколько ниже, что согласуется с условиями окружающей среды.

Пациенты с мутацией в CD-со средней или высокой частотой при меланоме, колоректальном раке, раке яичников и сосочковой карциноме щитовидной железы, что подразумевает ключевую роль активирующей онкогенной мутации B-raf в качестве промотера малигнизации.

Мутации BRAF значительно чаще встречаются при меланомах, развивающихся у больных на участках кожи, подверженных эпизодическому воздействию солнечного света, при этом в 81% меланом на коже без признаков хронического фотоповреждения имеются мутации ВRAF или NRAS. С другой стороны, большая часть акральных меланом (расположенных на коже кистей, стоп, подногтевого ложа), меланом с локализацией на слизистых оболочках или на коже с признаками хронического фотоповреждения не имеют мутаций ни в одном из указанных генов.

Также имеются значимые различия в числе копий геномной ДНК в меланомах, расположенных на различных участках кожи. Меланомы с диким типом BRAF или RAS часто имеют повышенное число копий генов CDK4 и CCND1 (циклин D1), двух ключевых протеинов G1-периода клеточного цикла и двух генов, транскрипция которых индукцирована активированным сигнальным путем МАРК.

Мутации в гене опухолевого супрессора также приводят к усилению передачи сигналов в Ras пути. Этот протеин/липидная фосфатаза подавляет передачу сигналов по ветви Akt в сигнальной цепи Ras. При инактивации PTEN возникает дисрегуляция активности Akt и увеличение выживаемости клеток. Существование кооперативности между потерей PTEN и активацией B-raf в отношении стимуляции формирования меланомы поддерживается как генетическими данными, так и результатами исследований на животных.

г) Другие гены меланомы:

1. Микрофтальмия. Недавно была выявлена соматическая амплификация гена микрофтальмии (MITF) в подгруппе опухолей меланомы, и было показано, что гиперэкспрессия MITF вместе с эктопической экспрессией BRAF приводили к трансформации меланоцитов. Белок MITF является транскрипционным фактором, который, по-видимому, является ключевым регулятором дифференциации меланоцитов, а амплификация этого гена, по-видимому, участвует в новом механизме канцерогенеза, известном как «создание клеточной линии».

2. KIT. Рецептор тирозинкиназы KIT, как было показано у пациентов с меланомами, преимущественно расположенными на конечностях и слизистых оболочках, подвергается мутации или амплификации. Такие онкогенные изменения происходят главным образом в околомембранном домене (экзоны KIT11,13 и 17) — участке, который часто поражается при других видах рака, в том числе стромальных опухолях ЖКТ. Результаты первых исследований подтверждают, что иматиниб, ингибитор тирозинкиназы, может использоваться для лечения меланом с мутацией c-Kit.

3. Рецептор меланокортина-1. Как упомянуто выше, рыжие волосы и чувствительность к солнцу являются эпидемиологически доказанными факторами риска развития меланомы кожи. Недавно было показано, что мутации в рецепторе меланокортина-1 (MC1R) связаны с формированием фенотипа с рыжими волосами и светлой кожей. Соответственно, было продемонстрировано и повышение риска развития меланомы при мутации в гене MC1R примерно в 2-4 раза в общей популяции; эта мутация также влияет на риск развития немеланомного рака кожи.

Так как распространенность мутации MC1R довольно высока среди белого населения, риск развития меланомы, обусловленный этой мутацией, в целом выше, чем риск, обусловленный редкой мутацией высокого риска CDKN2A.

4. Гены пигментной ксеродермы. Пигментная ксеродерма — это редкий аутосомно-рецессивный генодерматоз, включающий как минимум семь комплементационных групп, каждая из которых определяется отдельным геном. Гены пигментной ксеродермы участвуют в эксцизии фотопродуктов ДНК в ходе репаративной программы, обозначаемой как репарация с эксцизией нуклеотида. Таким образом, наследуемый дефект в этих генах приводит к усилению мутагенеза и раннему началу канцерогенеза. Пациенты с ПК подвержены 600-1000-кратно повышенному риску развития рака кожи, не исключая меланому.

5. Ген подверженности развитию рака молочных желез. Носители гена подверженности развитию рака молочных желез — BRCA2—по-видимому, подвержены повышенному риску развития меланомы (в 2,58 раз). Хотя на основании эпидемиологических данных было высказано предположение о взаимосвязи между раком молочной железы и риском развития меланомы, генетические механизмы влияния BRCA2 на риск развития меланомы еще полностью не установлены.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Онкогенез меланомы кожи и ее прогрессирование"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.11.2018