Аутоиммунитет развивается в результате комбинированного действия унаследованных генов предрасположенности, способных вызвать утрату аутотолерантности, и факторов внешней среды, например инфекций и повреждений ткани, способствующих активации аутореактивных лимфоцитов.

Эти генетические факторы и влияние внешней среды нарушают баланс между регуляторными механизмами, подавляющими в нормальных условиях аутореактивность, и воздействиями, ведущими к генерации и активации патогенных эффекторных лимфоцитов. В следующем разделе приведены данные о том, каким образом генетические и другие факторы способствуют возникновению аутоиммунитета.

а) Роль генов иммунологической предрасположенности. Известно, что аутоиммунитет включает генетический компонент. Частота заболеваний выше среди близнецов пораженных индивидов, чем в общей популяции, и выше у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными.

Большинство аутоиммунных заболеваний представляют собой комплексные полигенные расстройства. Среди генов, ассоциированных с аутоиммунитетом, наибольший вклад вносят HLA-гены. Хотя эта ассоциация известна в течение многих лет, ее механизмы до сих пор остаются неясными. Считается, что присутствие определенных аллелей МНС влияет на отрицательную селекцию Т-клеток в тимусе или развитие регуляторных Т-клеток, однако это утверждение основано на малом количестве доказательств.

Необходимо указать, что многие нормальные индивиды наследуют аллели МНС, ассоциированные с заболеванием в популяции больных лиц, и нормальные молекулы МНС способны презентировать аутоантигены. Следовательно, присутствие определенных аллелей МНС само по себе не служит причиной аутоиммунитета.

Исследование геномных ассоциаций выявило, что с различными аутоиммунными болезнями ассоциировано множество генов, не входящих в систему МНС-генов. Некоторые из этих генов специфичны для определенного заболевания, однако многие ассоциации обнаруживаются при различных расстройствах, указывая на то, что продукты этих генов влияют на общие механизмы иммунной регуляции и аутотолерантности.

Особенно интересны три генетические ассоциации. Полиморфные варианты гена PTPN-22, кодирующего белок тирозинфосфатазу, ассоциированы с ревматоидным артритом, сахарным диабетом типа I и некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями. Поскольку эти расстройства широко распространены (особенно ревматоидный артрит), PTPN-22 считают геном, наиболее часто связанным с аутоиммунитетом.

Обнаружено, что ассоциированные с заболеваниями варианты кодируют функционально дефектную фосфатазу, неспособную полноценно контролировать активность тирозинкиназ, участвующих во многих реакциях лимфоцитов. Конечным результатом является избыточная активация лимфоцитов. Полиморфизм гена NOD-2 ассоциирован с болезнью Крона, одной из форм воспалительного заболевания кишечника, особенно в определенных этнических группах.

NOD-2 представляет собой цитоплазматический сенсор, воспринимающий сигналы от микробов и экспрессированный в эпителиальных и многих других клетках. Согласно одной из гипотез, ассоциированный с заболеванием вариант NOD-2 неэффективно распознает кишечные микробы, что проявляется развитием хронической воспалительной реакции в ответ на хорошо переносимые в норме условно-патогенные бактерии.

Гены, кодирующие рецептор IL-2 (CD25) и a-цепь рецептора IL-7, ассоциированы с рассеянным склерозом и другими аутоиммунными болезнями. Эти цитокины контролируют сохранность регуляторных Т-клеток. Хотя указанные генетические ассоциации начинают раскрывать интересные стороны патогенеза этих заболеваний, взаимосвязь между генами, функциями кодируемых ими белков и заболеваниями еще предстоит выяснить.

У нокаутных мышей и у человека с естественными мутациями, затрагивающими некоторые отдельные гены, возникает аутоиммунитет. В число этих генов входят AIRE, CTLA-4, PD1, Fas, FasL, IL2 и CD25. Кроме того, В-клетки экспрессируют Fc-рецептор, который распознает IgG-антитела и участвует в дальнейшем переключении синтеза антител (нормальный механизм отрицательной обратной связи).

Нокаут этих рецепторов приводит к развитию аутоиммунитета, предположительно из-за отсутствия контроля функционирования В-клеток. Эти примеры дают ценную информацию о механизмах аутотолерантности и иммунной регуляции, однако заболевания, обусловленные мутациями отдельных генов, встречаются редко и не могут быть репрезентативными для распространенных аутоиммунных расстройств.

б) Роль инфекций. Многие аутоиммунные болезни ассоциированы с инфекциями. Внезапному клиническому обострению болезни часто предшествуют инфекции. Для объяснения связи между инфекциями и аутоиммунитетом предложены два механизма. Во-первых, инфекции могут повышать экспрессию костимуляторов на АПК. Если эти клетки презентируют аутоантигены, то результатом может быть разделение анергии и активации Т-клеток, специфических для аутоантигенов.

Во-вторых, некоторые микробы экспрессируют антигены, обладающие той же аминокислотной последовательностью, что и аутоантигены. Иммунный ответ на микробные антигены может повлечь за собой активацию аутореактивных лимфоцитов. Этот феномен получил название молекулярной мимикрии. Одним из ярких примеров такой мимикрии служит ревматическая болезнь сердца, при которой антитела к белкам стрептококка перекрестно реагируют с белками миокарда и вызывают миокардит. При классических аутоиммунных заболеваниях возможны и более тонкие механизмы молекулярной мимикрии.

Микроорганизмы могут индуцировать другие отклонения, способствующие развитию аутоиммунных реакций. Некоторые вирусы, в частности EBV могут стать причиной поликлональной активации В-клеток, вследствие которой продуцируются аутоантитела. В результате повреждения тканей (обычного явления при инфекциях) могут высвобождаться аутоантигены и структурно измененные аутоантигены, способные активировать Т-клетки, не обладающие толерантностью к модифицированным антигенам. Инфекции могут индуцировать продукцию цитокинов, рекрутирующих лимфоциты, включая потенциально аутореактивные клетки, в районы, где присутствуют соответствующие аутоантигены.

Роль инфекций как пускового механизма аутоиммунитета привлекает большое внимание, но недавно проведенные эпидемиологические исследования указывают на то, что в развитых странах, где контроль за инфекциями налажен лучше, частота аутоиммунных болезней увеличена. В некоторых животных моделях (например, сахарного диабета типа I) инфекции значительно снижают частоту развития заболевания. Таким образом, как это ни парадоксально, инфекции могут создавать защиту от некоторых аутоиммунных болезней.

Механизмы этого феномена неясны, вероятно инфекции повышают продукцию IL-2, уровень которой в обычных условиях низкий, а это существенно для персистенции регуляторных Т-клеток.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Эпидемиология и критерии системной красной волчанки (СКВ)"

1. Механизмы клеточно-опосредованной гиперчувствительности (IV типа)
2. Виды аутоиммунных болезней
3. Иммунологическая толерантность и ее механизмы
4. Патогенез (механизм) аутоиммунитета
5. Эпидемиология и критерии системной красной волчанки (СКВ)
6. Причины и механизмы развития системной красной волчанки (СКВ)
7. Морфология системной красной волчанки (СКВ)
8. Клиника системной красной волчанки (СКВ)
9. Причины и механизмы лекарственной красной волчанки
10. Причины и механизмы развития синдрома Шегрена