Количество литературы по молекулярным основам канцерогенеза, т.е. роста опухоли, увеличивается такими темпами, что легко заблудиться в этом лесу информации. Перечислим некоторые фундаментальные принципы канцерогенеза, прежде чем углубимся в детали его генетических и молекулярных основ:

- нелетальное повреждение генома клетки является ключевым событием канцерогенеза. Такое генетическое повреждение (или мутация) может произойти под действием факторов окружающей среды (например, химикатов, радиации или вирусов) или может быть унаследовано и передано с зародышевыми клетками.

Под действием факторов окружающей среды понимаются дефекты, вызванные как экзогенными факторами, так и эндогенными клеточными метаболитами. Не все мутации следует рассматривать как результат действия факторов окружающей среды, некоторые могут возникать спонтанно или случайно;

- опухоль формируется из одной клетки-предшественника, являющейся носительницей генетического дефекта с последующей экспансией образовавшегося из нее клона, т.е. опухоли моноклональны. Данное предположение было подтверждено в отношении женщин, гетерозиготных по полиморфным маркерам, сцепленным с Х-хромосомой, таким как андрогенный рецептор.

Принцип, лежащий в основе такого анализа, представлен на рисунке ниже. Наиболее часто этот метод определения клональности включает анализ метилирования участков генома, соседних с высокополиморфным локусом гена AR. Частота подобных полиморфизмов в общей популяции достигает 90%, поэтому установить монокло-нальность опухоли несложно, если все опухолевые клетки содержат один и тот же аллель.

Для опухолей с другими типами цитогенетических аберраций (например, транслокациями), именно их и используют в качестве подтверждения клональной пролиферации опухолевых клеток. Перегруппировка генов рецепторов Ig и рецепторов Т-клеток является маркером клональности при В- и Т-клеточных лимфомах соответственно;

- четыре класса нормальных регуляторных генов — стимулирующие рост протоонкогены, ингибирующие рост гены-супрессоры опухолей, гены, регулирующие запрограммированную смерть клетки (т.е. апоптоз), и гены, осуществляющие восстановление ДНК, — являются мишенями при повреждении генома клетки, ведущем к опухолевому росту.

Мутантные аллели протоонкогенов считают доминантными, т.к. мутация единственного аллеля может привести к клеточному преобразованию. Напротив, в случае злокачественной трансформации клетки за счет повреждения генов-супрессоров опухолей должны быть изменены оба нормальных аллеля генов. Однако есть исключения: в некоторых случаях утраты единственного аллеля гена-супрессора опухолей может быть достаточно, чтобы повлиять на клеточную пролиферацию и живучесть клеток. Утрата функциональной активности гена за счет повреждения только одного аллеля носит название гаплоидной недостаточности.

Таким образом, имеет значение количество генов и для их нормального функционирования необходимы обе копии. Гены, восстановления апоптоз, могут вести себя и как протоонкогены, и как гены-супрессоры опухолей. Мутация в генах, восстанавливающих ДНК, не вызывает трансформации клетки непосредственно, воздействуя на пролиферацию или апоптоз. Гены восстановления ДНК влияют на процессы пролиферации или выживания клеток опосредованно, изменяя способность организма репарировать нелетальные повреждения в протоонкогенах, генах-супрессорах опухолей и генах, регулирующих апоптоз.

Несостоятельность генов восстановления ДНК может предрасполагать к накоплению в геноме клеток множественных мутации и тем самым к злокачественной трансформации. Клетки с мутациями в генах восстановления ДНК имеют мутаторный фенотип. Небезынтересно, что недавно был открыт новый класс регуляторных молекул — микроРНК, которые, вероятно, не кодируют белки, но имеют свойства онкогенов или опухолевых супрессоров. Данные молекулы оказывают влияние на трансляцию других генов;

- канцерогенез — многоступенчатый процесс как на фенотипическом, так и на генотипическом уровне, развивающийся вследствие накопления множественных мутаций. Как обсуждалось ранее, злокачественные опухоли имеют несколько фенотипических признаков: чрезмерный рост, местную инвазию и способность формировать отдаленные метастазы.

Кроме того, достоверно установлено, что со временем многие опухоли становятся более агрессивными и приобретают больший злокачественный потенциал. Этот процесс называют прогрессированием опухоли, и он не означает простое увеличение ее размеров. Клинические и экспериментальные исследования выявили, что увеличение злокачественности часто идет по нарастающей.

На молекулярном уровне прогрессирование опухоли и связанная с ней гетерогенность опухолевых клеток являются результатом множественных мутаций, накапливающихся независимо в разных клетках, что приводит к появлению субклонов с разной способностью к росту, инвазии, метастазированию и разной резистентностью к терапии.

Некоторые из мутаций могут быть летальными, другие могут стимулировать пролиферацию клеток путем воздействия на протоонкогены или гены-супрессоры злокачественных опухолей. Даже при том, что большинство злокачественных опухолей моноклональны в момент своего возникновения, к тому времени, когда они выявляются клинически, составляющие их клетки представлены чрезвычайно гетерогенной популяцией. Во время прогрессирования опухоли ее клетки подвергаются иммунной и неиммунной селекции.

Например, клетки с высоким содержанием антигенов разрушаются с помощью механизмов защиты организма-хозяина, тогда как клетки со сниженными потребностями в факторах роста сохраняются. Растущая опухоль имеет тенденцию обогащаться за счет субклонов, которые нивелируют антигенные отличия и адаптированы к выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы трансформации клетки в рак (злокачественной трансформации)"

1. Механизмы и пути метастазирования опухоли
2. Как часто встречается рак (злокачественные опухоли)?
3. Значение места проживания на риск развития рака
4. Влияние возраста на риск развития рака
5. Наследственный риск развития рака
6. Состояния и болезни приводящие к раку
7. Молекулярные механизмы развития опухоли (канцерогенеза)
8. Механизмы трансформации клетки в рак (злокачественной трансформации)
9. Протоонкогены, онкогены, онкопротеины и их характеристика
10. Факторы роста опухоли и их характеристика