Механизмы развития (патогенез) лимфоцитарного лейкоза и лимфомы

Механизмы развития (патогенез) лимфоцитарного лейкоза и лимфомы

Одним из непростых аспектов, относящихся к лимфоидным неоплазиям, является использование терминов «лимфоцитарная лейкемия» (лимфоцитарный лейкоз) и «лимфома». Термин «лимфоцитарная лейкемия» используют для обозначения неоплазий, при которых в патологический процесс вовлекаются костный мозг и периферическая кровь (не всегда), а лимфомой называют пролиферативное расстройство с образованием опухолевых масс в тканях.

Первоначально эти патологии считали самостоятельными заболеваниями, однако по мере накопления новых данных различие между этими понятиями стало стираться. Иногда лимфомы имели симптоматику лейкемий, и прогрессирование инкурабельных лимфом в лейкемии не было чем-то необычным.

И наоборот, иногда при лейкемиях были тканевые образования, не сопровождающиеся поражением костного мозга. В связи с этим термины «лейкемия» и «лимфома» применительно к лимфоидным неоплазиям просто отражают тканевое распределение каждого заболевания.

Среди большой группы лимфом лимфома Ходжкина занимает особое место (все другие формы являются неходжкинскими лимфомами). Лимфома Ходжкина имеет характерные признаки, и методы ее лечения также уникальны. Другая важная группа лимфоидных неоплазий — плазмоклеточные неоплазии, которые чаще возникают в костном мозге и лишь в редких случаях захватывают лимфоузлы и периферическую кровь. Лимфоидные неоплазии составляют клинически важную группу злокачественных опухолей. В США ежегодно диагностируют 100 тыс. новых случаев лимфоидных неоплазий.

Клинические проявления лимфоидных неоплазий определяются анатомическим распространением заболевания. Около 65% неходжкинских лимфом и практически все лимфомы Ходжкина проявляются безболезненным увеличением лимфоузлов (часто > 2 см). В оставшихся неходжкинских лимфомах симптомы связаны с вовлечением в патологический процесс экстранодальных тканей (например, кожи, желудка или головного мозга).

Лимфоцитарные лейкемии становятся клинически заметными после появления признаков и симптомов супрессии нормального гемопоэза в костном мозге опухолевыми клетками. Наиболее частая плазмоклеточная неоплазия — множественная миелома, которая разрушает кости скелета и нередко сопровождается болью в результате патологических переломов.

Следует иметь в виду, что симптомы некоторых лимфоидных новообразований обусловлены секрецией циркулирующих факторов. Примером могут служить плазмоклеточные неоплазии, при которых многие патофизиологические проявления связаны с секрецией полных антител или фрагментов Ig. Другой пример — лимфома Ходжкина, которая часто ассоциируется с лихорадкой, обусловленной высвобождением воспалительных цитокинов.

Классификация лимфоидных неоплазий достаточно противоречива, однако успехи в разработке молекулярных методов диагностики позволили существенно улучшить эту ситуацию.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основанной на морфологических, иммунофенотипических, генотипических и клинических признаках, лимфоидные неоплазии разделены на 5 категорий соответственно их клеточному происхождению:
- пре-В-клеточные неоплазии (без созревания В-клеток);
- периферические В-клеточные неоплазии (с дифференцировкой клеток);
- пре-Т-клеточные неоплазии (без созревания Т-клеток);
- периферические Т-клеточные и NK-клеточные неоплазии (с дифференцировкой клеток);
- лимфома Ходжкина (с клетками Рид-Штернберга и их вариантами).

Прежде чем описывать представленные в классификации ВОЗ неоплазии, перечислим некоторые важные положения общего характера, касающиеся лимфоидных неоплазий:

- лимфоидную неоплазию можно заподозрить на основании клинических признаков, однако для постановки диагноза необходимо гистологическое исследование лимфоузлов или других пораженных тканей;

- в большинстве лимфоидных неоплазий перестройка генов антигенных рецепторов предшествует трансформации, поэтому все дочерние клетки, образовавшиеся из злокачественной клетки-предшественника, имеют те же конфигурацию и последовательность генов антигенных рецепторов и синтезируют идентичные рецепторные белки (Ig или Т-клеточные рецепторы). В отличие от этого при нормальном иммунном ответе образуются поликлональные популяции лимфоцитов, экспрессирующие различные антигенные рецепторы.

Анализ генов антигенных рецепторов и их белковых продуктов позволяет отличить реактивную (поликлональную) лимфоидную пролиферацию от злокачественной (моноклональной). Кроме того, в результате перестройки генов антигенных рецепторов образуется уникальная последовательность ДНК — высокоспецифичный клональный маркер, который можно использовать для определения небольшого количества оставшихся после терапии злокачественных лимфоидных клеток;

- лимфоидные неоплазии в основном имеют В-клеточное происхождение (85-90%). Оставшиеся неоплазии, за исключением редко встречающихся NK-клеточных неоплазий, относят к Т-клеточным. В большинстве случаев опухолевые клетки лимфоидных неоплазий напоминают В- или Т-клетки различных стадий дифференцировки. Это используют для классификации лимфоидных неоплазий. Маркеры, распознаваемые антителами и применяемые для характеристики лимфом и лейкемий, перечислены в таблице ниже;

- лимфоидные неоплазии часто ассоциирутся с иммунными нарушениями: утратой иммунитета (восприимчивостью к инфекциям) или срывом толерантности (аутоиммунитетом). Иногда у одного и того же пациента присутствуют оба нарушения. С другой стороны, индивиды с врожденным или приобретенным иммунодефицитом уже имеют повышенный риск развития некоторых лимфоидных неоплазий, особенно вызываемых онкогенными вирусами (например, EBV);

- функции неопластических В- и Т-клеток похожи на функции их нормальных аналогов. Как и нормальные лимфоциты, неопластические В- и Т-клетки мигрируют в определенные участки тканей, обусловливая характерную локализацию злокачественного процесса. Например, клетки фолликулярных лимфом мигрируют в герминативные центры лимфоузлов, тогда как клетки Т-клеточных лимфом локализуются в коже.

Миграцию неопластических лимфоидных клеток, как и их нормальных аналогов, регулируют определенные молекулы адгезии и рецепторы хемокинов. Неопластические лимфоидные В- и Т-клетки рециркулируют, распространяясь по лимфатическим и кровеносным сосудам по всему организму, поэтому многие лимфоидные опухоли ко времени постановки диагноза уже диссеминированы. Исключением являются лимфомы из клеток маргинальной зоны, локализация которых часто ограничена очагом хронического воспаления, и лимфома Ходжкина, распространение которой иногда ограничено одной группой лимфоузлов;

- распространение лимфомы Ходжкина происходит более предсказуемым образом, чем ранняя диссеминация большинства форм неходжкинских лимфом. Определение стадии развития лимфомы имеет прогностическое значение, особенно в случае лимфомы Ходжкина.

Далее описаны специфические неоплазии согласно классификации ВОЗ: неоплазии из незрелых лимфоидных клеток, В-клеточные, плазмоклеточные, Т-клеточные и NK-клеточные неоплазии (молекулярные и клинические признаки этих неоплазий приведены в таблице ниже). В заключение описана лимфома Ходжкина. Наиболее частым (и поэтому наиболее важным) новообразованиям будет уделено особое внимание.

Происхождение лимфоидных неоплазий.
Показаны стадии В- или Т-клеточной дифференцировки, на которых возникают специфические лимфоидные опухоли.
BLB — пре-В-лимфобласт; CLP — общая лимфоидная клетка-предшественник;
DN, CD4/CD8 — двойная отрицательная про-Т-клетка; DP, CD4/CD8 — двойная положительная пре-Т-клетка;
GC — В-клеточный герминативный центр; МС — В-клетка мантийной зоны;
MZ — В-клетка маргинальной зоны; NBC — наивная В-клетка;
PC — периферическая клетка; РТС — периферическая Т-клетка. Маркеры иммунных клеток

Типы лимфоцитарных лейкозов и неходжкиновских лимфом

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития (патогенез) острого лимфоцитарного лейкоза"

Оглавление темы "Патогенез болезней":