Транспорт лекарств в клетке. Белки переносящие лекарства внутри клетки

Вторая группа ABC белков, участвующих в клеточном транспорте лекарств и относящихся также к MDR — семейство гликопротеидов MRP (multidrug resistance protein). Сегодня известно семь изоформ (MRPl, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MRP6 и MRP7), состоящих из 1325—1545 аминокислот. Все они представлены двумя трансмембранными доменами, каждый из которых состоит из шести сегментов. Кроме того MRP-1, -2, -3 и -6 в NН2-терминальном участке содержат дополнительный (третий) домен. Однако он не является необходимым для транспорта лекарств. В тоже время, линкер, связывающий оба тандема с третьим доменом является основополагающим в этом процессе.

Наиболее характерным распространенным представителем этой группы является MRP1. Его молекулярная масса составляет 190 кД, а наличие гликозилированных и фосфорилированных участков делает его близким к P-gp, а отсюда и субстрат-специфичным. В целом, оба белка являются гомологичными и отличаются друг от друга 15 % аминокислотной последовательностью. Для MRP1 выяснена удивительная транспортная роль, так как он выводит из клетки различные конъюгаты лекарственных средств (глютатионовые, глюкуроновые, сульфатные). Они образуются в различных органах и тканях в результате второй фазы метаболизма лекарств. Этот процесс имеет определенное отношение также и к элиминации и кишечной абсорбции лекарств. Кроме того, MRP1 играет значительную роль в регуляции внутриклеточного редокс-потенциала, транспорта ионов и элиминации токсичных эндо- и экзоксенобиотиков, включая и тяжелые металлы (соли мышьяка).

Что касается MRP2 (сМОАТ) то его транспортные функции обусловливают желчную секрецию различных глутатионовых и глюкуроновых конъюгатов. Мутации гена MRP2 приводят к развитию гипербилирубинемии. Напротив, MRP3 (MOAT-D), который локализуется в базолатеральных мембранах гепатоцитов, участвует в процессах захвата желчных кислот из кишечника.

лекарства в клетке

Физиологическая роль остальных MRP не установлена. Однако для MRP4 (МОАТВ) и MRP5 (МОАТ-С) показана возможность транспортировать ряд производных нуклеотидов и нуклеозидов.

В целом, предполагается наличие двух механизмов транспорта лигандов с помощью MRP. По первому, анионы органических веществ непосредственно перемещаются через мембрану. Согласно второму механизму, катионы и нейтральные органические соединения могут перемещаться только в присутствии восстановленной формы глутатиона, который не является субстратом для этой группы транспортных белков. Точных данных, характеризующих механизм описанного котранспорта не существует. По-видимому, MRP имеют два связывающих центра: один — высокоаффинный для лекарства, а второй — низкоаффинный для глутатиона. При этом низкоаффинного снязывания недостаточно для перемещения глутатиона без субстрата. Только наличие субстрата и глутатиона делает возможным осуществление котранспорта.

Представленные данные свидетельствуют о большом разнообразии белков — переносчиков, осуществляющих транспорт лекарственных средств через биологические мембраны, приводящих, и конечном счете, к определенной биодоступности препаратов.

Отметим также наличие еще одной группы специфических переносчиков, ответственных за перемещение коротких пептидов и пептидомиметиков. Это белки, составляющие две их разновидности: РЕРТ1 (SLC15A1) и РЕРТ2 (SLC15A2). Они располагаются в плазмматических мембранах и имеют близкую топологию. Такие белки транспортируют ди- и трипептиды, проявляя особую субстратную специфичность к пептидам, содержащим L-энантиомеры аминокислот. Среди лекарственных средств лигандами этой системы могут быть пептидомиметики бета-лактамные антибиотики, селективные ингибиторы пептидаз и иротеаз).

- Читать далее "Сывороточный альбумин. Свойства сывороточного альбумина"

Оглавление темы "Транспорт лекарственных средств в организме":
1. Биотранспорт лекарственных средств. Активный транспорт лекарственных веществ
2. Пассивный транспорт лекарств. Простая или пассивная диффузия лекарств
3. Облегченная диффузия. Механизмы облегченной диффузии
4. Активный транспорт веществ. Унипорт и антипорт
5. Транспортные белки. Транспортная система катионов
6. Транспортная система органических анионов. Переносчики органических анионов
7. Вывод лекарств из клеток. Белки участвующие в выводе лекарственных веществ
8. Транспорт лекарств в клетке. Белки переносящие лекарства внутри клетки
9. Сывороточный альбумин. Свойства сывороточного альбумина
10. Транспорт стероидов и жирных кислот. Транспорт сульфаниламидов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: