Генетические особенности организма. Значение в травматологии

Генетические особенности организма. Значение в травматологии

Отличительной чертой клинической медицины является ее вариабельность, которая возможно, проявляется в травматологической практике и хирургии критических состояний больше, чем в любой другой хирургической дисциплине. Почему у пациентов с, казалось бы, похожими повреждениями, получающих сопоставимое и надлежащее лечение, ситуация часто развивается по разным сценариям? Кто-то переживает геморрагический шок, массивную трансфузию — и выздоравливает практически без осложнений, а у кого-то процесс лечения затягивается на длительный срок, сопровождается нозокомиальной пневмонией и органной недостаточностью? Кроме этого, заслуживает внимания, на первый взгляд простой вопрос, как эффективно предупреждать и лечить тромбоэмболическую болезнь.

Мы понимаем сущность коагуляции и лежащих в ее основе процессов и, казалось бы, владеем рациональными фармакотерапевтическими и профилактическими стратегиями, но пациенты продолжают страдать от тромбоза глубоких вен и умирать от тромбоэмболии легочной артерии.

Многочисленные госпитальные и генетические факторы, безусловно, способствуют этой вариабельности. Сегодня влияние наследственных или генетических факторов является предметом повышенного интереса и напряженного изучения по ряду причин. Во-первых, с завершением проекта «Геном человека» нам стала известна полная последовательность человеческих нуклеотидов. Во-вторых, в этой последовательности существует отчетливо выраженный полиморфизм между отдельными индивидами, который сравнительно легко измерить и записать. Этот полиморфизм лег в основу работ по генофенотипическому обоснованию наиболее распространенных заболеваний, в частности сепсиса.
Цели медицинской геномики ориентированы на объяснение природы заболеваний с учетом генетических вариаций и на индивидуальный подбор лекарственных препаратов и их дозы.

Вероятно, при критических заболеваниях, в том числе при тяжелых травмах, разнонаправленное влияние генетических особенностей проявляется особенно заметно.

С тех пор, как Watson и Crick в 1954 г. расшифровали и опубликовали строение молекул нуклеиновых кислот, была выявлена генетическая основа многих патологических состояний. Наряду с этим продолжают существовать ошибочные представления о роли генетики и недавно возникшего направления науки — геномики в клинической медицине. Несмотря на распространенные заблуждения о несущественном влиянии генетики на медицинскую практику в прошлом и широкому интересу к ней в настоящем, в действительности важность генетических факторов для здоровья, пусть даже и небольшого числа пациентов, будет сохраняться на протяжении многих лет. Возможно, мы сегодня вступаем в период перехода к эпохе влияния генетической информации на лечение и здоровье каждого из нас. Для того, чтобы врачи разбирались в этих достижениях и принимали участие в их продвижении, они должны владеть языком медицинской генетики и геномики. Список не является полным, и некоторые термины будут уточняться или добавляться в следующих параграфах.

Несмотря на имеющиеся знания, геном человека изучен далеко не полностью. Известно, что нуклеотидные последовательности, кодирующие белки, составляют лишь небольшую часть от трех мегабаз последовательностей нуклеотидов. Также, известно, что около 2% от генома человека кодирует порядка 30000 уникальных молекул белка. Функция оставшегося большинства ДНК является предметом геномики, вызывающей, пожалуй, наибольший интерес. Участок регуляции транскрипции с 5'-конца гена, часто называемый промотором, содержит последовательности ДНК, необходимые для их опознавания вспомогательными белками, они же транскрипционные факторы, которые путем присоединения к промотору изменяют конформацию молекулы ДНК и контролируют активность кодирующей области. Стартовый кодон представляет собой группу нуклеотидных последовательностей, которые после их опознавания и связывания транскрипционным аппаратом, создают отправной пункт транскрибирования кодирующих последовательностей ДНК в м-РНК. Не все из несущих информацию последовательностей кодируют белки.

Те участки гена, которые содержат информацию о строении полипептида, называются экзонами. В большинстве генов экзоны отделены друг от друга интронами — последовательностями ДНК, которые переписываются в последовательности РНК, но в дальнейшем, перед считыванием белка, вырезаются в процессе сплайсинга. Сигналом остановки транскрипции служит нуклеотидный код в конце кодирующей последовательности, обозначаемый как «стоп-кодон». Последовательности ДНК сразу после терминирующего триплета, называемые участком регуляции транскрипции с 3'-конца гена, также способны влиять на скорость считывания и, кроме того, регулировать стабильность м-РНК и эффективность ее трансляции в белок. Протяженность некодирующих областей в составе генетического материала точно не известна. Хотя интроны находятся в пределах известных границ гена (они рассеяны среди экзонов), промоторы и энхансеры могут обнаруживаться на некотором расстоянии от того гена, чью транскрипцию они регулируют. Наконец, почти 50% генома состоит из повторяющихся последовательностей оснований, ранее и, скорее всего, ошибочно — относимых к «мусорной» ДНК, функции которых пока не совсем ясны.

Несмотря на ограниченность наших представлений о функциях большей части генома, мы, в сущности, достаточно хорошо осведомлены о генетическом начале болезни. Фундаментальные исследования и клинические наблюдения помогли пролить свет на наследование моногенных менделевских болезней (передаются по наследству в соответствии с законами Менделя). Многие болезни, обусловленные моногенными мутациями, встречаются довольно редко, и наиболее распространенные из них, например муковисцидоз и гемохроматоз, отмечаются не чаще, чем у одного из нескольких сотен людей. Тем не менее, они тяжело переносятся каждым из них. Зная механизмы, лежащие в основе многих моногенных болезней, легко представить себе патофизиологическую составляющую соотносимых заболеваний, которые встречаются с частотой, намного превосходящей частоту возникновения этих наследственных нарушений.

Например, патофизиологические основы сердечно-сосудистых заболеваний стали хорошо известны нам из научных открытий, относящихся к семейной гиперхолестеринемии — редкой наследственной болезни, приводящей к раннему атеросклерозу.

В последние годы основное внимание постепенно переносится на вариации последовательности ДНК в человеческом геноме и представления о том, как они связаны со здоровьем и болезнью. Наиболее частым типом вариаций являются замены одного основания, или однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), которые составляют почти 90% от всех вариаций ДНК. В силу своего естественного происхождения, SNPs оказались надежными генетическими маркерами в процессе изучения многофакторных заболеваний. SNP — это позиции одной пары оснований в геномной ДНК, для которых имеются альтернативные варианты последовательностей (аллели) среди здоровых индивидов. Строго говоря, под SNP подразумевают позиции одной пары оснований в геномной ДНК, для которых альтернативные последовательности встречаются с частотой > 1%. Исходя из этого, термин не употребляется для обозначения тех вариантов однонуклеотидных замен, при которых самый редкий аллель встречается с частотой < 1% (например, «индивидуальная мутация», которая может ограничиваться пределами одной семьи), а также он не охватывает другие варианты, такие как инсерция/делеция небольших фрагментов ДНК.

Важно отметить, что SNPs следует отличать от генных мутаций, приводящих к болезням (например, серповидноклеточная анемия), которые в целом возникают намного реже, но характеризуются превалирующим показателем пенетрантности. Отсюда понятно, что SNPs не ведут к возникновению болезней, но могут быть ассоциированы с риском их развития (примеры: сахарный диабет, астма), исходом и характером течения (примеры: смерть от сепсиса, частота атеросклероза после пересадки сердца). SNPs в кодирующих участках (экзоны) ДНК могут приводить к заменам аминокислот и, как следствие, к изменению структуры готового белкового продукта. Этот вариант мало распространен, но имеет большой потенциал воздействия на параметры функциональной активности белков. SNPs в регуляторной области (промотор) гена способны изменять (повышать или, чаще, понижать) активность транскрипции данного гена и, таким образом, влиять на количество полученного генного продукта. Между тем как другие типы SNPs могут не оказывать прямого воздействия на копийность или функции белков, они могут быть основными маркерами неиденти-фицированных функционально значимых полиморфизмов, что известно как «сцепление».

Два последних достижения — создание больших баз данных по SNPs (1) и наличие сравнительно недорогих и высокопроизводительных способов поиска (2) — значительно упростили генотипирование, основанное на идентификации SNPs. Новейшие технологии позволили идентифицировать не менее 10 миллионов SNPs, рассеянных по всему геному с частотой один SNP ~ на 300 пар оснований. Для определения их ассоциированности как с риском развития, так и с эффектами лечения критических заболеваний изучается распределение полиморфных маркеров нескольких генов-кандидатов. Есть основания надеяться, что подобные исследования помогут понять этиологию критических заболеваний и позволят индивидуализировать риск, лечебный эффект и исход.

Микросателлиты и полиморфизмы типа вставка/отсутствие вставки представляют собой другие варианты генетической изменчивости, которые могут использоваться для оценки индивидуального риска болезни и ответа на лечение. Микросателлитный полиморфизм, или полиморфизм простых повторов последовательностей (SSR), определяется многократным тандемным повтором коротких (обычно 2-4 пары оснований) последовательностей. Полиморфизмы типа вставка/отсутствие вставки характеризуются наличием или отсутствием одного или нескольких нуклеотидов. В целом, микросателлиты и полиморфизмы типа вставка/ отсутствие вставки рассматриваются как маркеры других функционально значимых полиморфизмов, коими они не являются, но в отдельных случаях напрямую изменяют активность гена. Как правило, они встречаются в функционально незначимых областях или в регуляторных частях гена, но не в его кодирующей области, поскольку в противном случае велика вероятность образования процессированного нефункционирующего белка.

- Читать далее "Генетические факторы риска венозной тромбоэмболии. Гены ТЭЛА"

Оглавление темы "Особые состояния в травматологии":