Подмышечная лимфаденэктомия (ПЛ) при раке молочной железы (РМЖ) с отрицательными узлами в подмышечной области, проведенная перед операцией, в настоящее время считается избыточным объемом из-за возникающих осложнений и пожизненного ограничения жизнедеятельности пораженной конечности. При операбельном РМЖ ранних стадий биопсия СЛУ в настоящее время является стандартом лечения и необходимым условием для полного удаления подмышечной области.

а) Биопсия сигнального лимфатического узла. Биопсия сигнального узла включает в себя метод двух красителей, при котором используются любые два невзаимодействующих агента, такие как фильтрованный радиоколлоид, меченный технецием-99 ([99]Tc), или цветной краситель, такой как изосульфан синий, метилтиониния хлорид (Метиленовый синий), ICG, флуоресцеин^ или кристаллы сульфата железа (определяются с помощью магнитометра).

Методика с использованием одного красителя имеет более низкий процент выявления по сравнению с методикой с использованием двух красителей, хотя многие центры демонстрируют хорошие результаты при использовании только ICG. Краситель перемещается от места инъекции на молочной железе (внутрикожно/подкожно над опухолью, субареолярно или интрапаренхимально, периопухолево) через лимфатическую систему к подмышечным ЛУ.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что краситель, введенный в любое место молочной железы как внутрикожно, так и подкожно над опухолью, субареолярно, или интрапаренхимально, или перитуморально, успешно идентифицирует СЛУ. Принцип биопсии СЛУ основан на систематическом дренировании опухолевых клеток по лимфатическим путям к подмышечному узлу первого эшелона с прилегающими пальпируемыми увеличенными узлами на I уровне подмышечной области, которые все вместе называются сигнальным узлом, а прилегающие пальпируемые увеличенные узлы также считаются частью этого дренируемого ЛУ I уровня, с последующим последовательным дренированием в ЛУ II и III уровня.

Основное различие в различных методиках биопсии СЛУ основано на размере частиц и методе обнаружения узла, захватившего конкретный агент, и имеет свои специфические преимущества и ограничения. Радиоколлоид, меченный 99Tc, требует наличия ручного у-зонда для идентификации СЛУ и доступа к отделению ядерной медицины, где радиоактивный источник готовится свежим в день операции. Фильтрация и мечение 99Tc происходят до инъекции, поскольку он имеет определенный период полураспада и поэтому должен быть введен за 2 ч до операции. В некоторых случаях инъекцию можно сделать накануне, но в гораздо более высокой дозе и с бо'льшим размером молекул, чтобы они медленнее проходили через лимфатические пути. Ручной у-зонд, используемый для выявления узла с помощью радиоактивности, — дорогостоящее вложение, но тем не менее полезное.

Стоимость может быть ограничением в некоторых центрах, занимающихся лечением РМЖ. Кроме того, что еще более важно, сам радиоактивный источник недоступен во многих районах, что может ограничить использование радиоколлоида. На сегодняшний день в Индии насчитывается 359 центров ядерной медицины. В большинстве городов хирургия РМЖ по-прежнему остается прерогативой хирургов общего профиля, хотя за последнее десятилетие количество специализированных центров по лечению РМЖ значительно увеличилось, что намного превышает рост числа центров ядерной медицины. Таким образом, эти учреждения в значительной степени не в состоянии удовлетворить потребности различных медицинских колледжей, онкологических центров и небольших больниц, домов престарелых и частных центров, занимающихся лечением РМЖ в Индии.

Комбинация синего красителя и радиоколлоида, примерно 18,5-30 МБк (0,5-0,8 мКи) радиофармпрепарата, вводимого в первичный участок, была также описана Глассом и Мортоном для динамической визуализации с целью дифференциации СЛУ и несигнальных ЛУ. С тех пор введение радиоколлоида остается основным методом биопсии СЛУ и радиоколлоида, который выдержал испытание временем; его использовали в паре с различными другими цветными препаратами для визуальной локализации СЛУ.

Целевая биопсия СЛУ может выполняться с использованием различных цветных красителей. Патентный синий или изосульфановый синий, вероятно, первые вещества, о которых было сообщено еще в 1990 г.. Это были процедуры валидации с полным очищением лимфатического коллектора после биопсии СЛУ во всех случаях и идентификацией в 82% случаев с частотой FNR 1%. Впоследствии эта техника была использована при лечении многих других видов рака, включая РМЖ, рак толстой кишки, рак легких и практически все солидные новообразования, которые имеют лимфатическое распространение. Изосульфановый синий краситель, или патентованный синий, — это жизненно важный краситель, который быстро выводится почками. Он относится к инертным веществам, но иногда может вызывать анафилактические реакции.

Выпускается в виде безводного порошка, который необходимо растворить в дистиллированной воде для приготовления 1% раствора красителя, а затем разлить по ампулам и стерилизовать небольшими порциями, чтобы его было удобно использовать перед операцией. Основными ограничениями его использования в Индии являются низкая доступность и более высокая стоимость. Он может приводить к появлению синей мочи после операции, о чем пациентки должны быть проинформированы до операции.

Гораздо более дешевой альтернативой изосульфановому синему является метилтиониния хлорид (Метиленовый синий*), который легко доступен в свободной продаже и может быть приобретен даже в самых отдаленных уголках страны по очень низкой цене. Стерилизованный краситель может использоваться вместо витального синего для проведения биопсии СЛУ и был протестирован во многих исследованиях, где был признан столь же эффективным для выявления синих лимфатических сосудов и окрашенных в синий цвет СЛУ. Он также обладает свойством почечной экскреции, но может вызывать значительный некроз кожи при внутрикожном применении. Поэтому требуется иссечение участка кожи в месте внутрикожной инфильтрации метиленового синего.

Большинство исследований биопсии СЛУ показали, что, несмотря на то что СЛУ гипотетически является единственным узлом, в большинстве случаев определяется более одного СЛУ, иногда даже до восьми ЛУ. Фактически было отмечено, что чем больше количество выявленных СЛУ, тем ниже показатель FNR, это позволяет предположить, что для снижения FNR до приемлемого уровня требуется более трех СЛУ.

Кроме того, данные СЛУ в основном расположены в нижней части подмышечной области. FNR, как сообщается в крупном проспективном рандомизированном исследовании, составляет 9,8% при медианном размере опухоли по патоморфологии (pT; pathologic Tumor size) 1,2 см и 28% заболевания ЛУ, без ущерба для общей выживаемости, если подмышечная диссекция была опущена при отрицательном СЛУ. Эти исследования установили, что FNR ниже 10% считается приемлемым для РМЖ на ранней стадии. Кроме того, поскольку 2,3% СЛУ были идентифицированы как пальпируемые ЛУ без поглощения красителя, СЛУ впоследствии включали радиоактивные, окрашенные и крупные пальпируемые ЛУ.

б) Взятие биопсии из подмышечной области. Взятие образцов из подмышечной области — это метод выявления группы ЛУ в нижней части подмышечной области, который может быть выполнен путем пальпации, анатомического рассечения или удаления под контролем синего красителя; он может включать или не включать окружающий подмышечный жир, поскольку удаляются конкретные ЛУ.

Принцип взятия биопсии из подмышечной области основан на следующем предположении:

а) СЛУ в основном обнаруживаются в нижней части подмышечной области;

б) чем больше количество удаленных СЛУ, тем ниже частота ложноотрицательных результатов;

в) шведская выборка из пяти узлов имела низкий показатель FNR и подтвердила свою осуществимость;

г) взятие биопсии из четырех узлов подмышечной области (4NAS) уже было принято в качестве стандарта в Ноттингемском центре лечения РМЖ;

д) выявление и удаление жировой клетчатки с помощью ЛУ в нижней части подмышечной области позволили бы исключить субъективность определения узлов только путем пальпации, улучшить кривую обучения и свести к минимуму вероятность пропуска пораженных узлов в нижней части подмышечной области или в подмышечном хвосте;

е) большинство подмышечных ЛУ обратного отображения находятся выше первого МРПН, а узлы для взятия проб расположены ниже МРПН, что позволяет эффективно сохранить лимфатический дренаж руки;

ж) не потребуется нацеливание на СЛУ с помощью каких-либо из вышеуказанных методов, если они доказали свою эквивалентность и надежность.

Исходя из этих предпосылок, в крупном третичном реферативном центре было проведено проспективное сравнительное исследование нижней части подмышечной области (LAS) и биопсии СЛУ у 478 индийских женщин с РМЖ на ранней стадии без клинического поражения ЛУ. Результаты показали одинаковую эффективность LAS и биопсии СЛУ в прогнозировании состояния подмышечных узлов, при этом FNR составили 10,5% (95% ДИ, 6,6-16,2) для LAS и 12,7% (95% ДИ, 8,1 -19,4) для биопсии СЛУ (р=0,56), что сопоставимо с FNR биопсии СЛУ, полученным в исследовании NSABP B32 (9,8%, 95% ДИ 7,8-12,2). Когда пальпируемые узлы вблизи исключались из критериев биопсии СЛУ, ограничиваясь только целевым узлом, FNR был высоким — 29,0% (95% ДИ, 22,5-36,6), это указывает на то, что точность биопсии СЛУ во многом обусловлена включением окружающих пальпируемых узлов.

С тех пор эта методика LAS, представляющая собой анатомически ориентированное удаление, была принята в качестве стандарта и регулярно практикуется при РМЖ ранних стадий в Мемориальном центре Тата. Впоследствии мы провели аудит данных 623 женщин с мягкими узлами cN0 и cN1 и операбельным РМЖ, пролеченных в 2012-2018 гг. Всем 623 пациенткам была выполнена LAS (без синего красителя) с последующим ЗС, а тем, у кого были положительные результаты ЗС, выполнена завершающая ПЛ. Если окончательное FNR LAS — позже положительной, ПЛ выполнена позже. В целом у 304 пациенток (48,7%) были положительные LAS-ЛУ на ЗС, которые правильно определены, и впоследствии была выполнена ПЛ.

Медиана ЛУ, удаленных при LAS на ЗС, составила 5, и 21 пораженный подмышечный узел был эффективно пропущен (FNR 21/325=6,5%). После апробации LAS на ранних стадиях РМЖ методика была расширена и опробована при проведении постнеоадъювантной химиотерапии при клинически N0 (cN0) подмышечной области при местнораспространенном РМЖ.

В ситуации как до, так и после химиотерапии УЗИ подмышечной области не проводилось ни перед операцией, ни перед химиотерапией. Как это практикуется во многих центрах по всей Индии, ТИАЦ или биопсия подмышечного узла не проводилась, а подмышечный узел не клипировался. Подмышечные области, признанные клинически узлонегативными после химиотерапии, подвергались LAS.

Исследование показало, что после НАХТ биопсия СЛУ (целевой узел с пальпируемым подозрительным соседним узлом) имеет FNR 19,7% (95% ДИ односторонний верхний предел 24). Использование методики LAS с удалением нижних подмышечных узлов и жировой клетчатки, определенных анатомическими границами, улучшает FNR до 9,9% с односторонним 95% ДИ верхний предел 12,8 (р<0,001) при 94,0% отрицательной прогностической ценности (ОПЗ) и может рассматриваться как подходящая альтернатива в странах с ограниченными ресурсами. Выход ЛУ был выше в этом исследовании с медианой 7 ЛУ при LAS и 5 ЛУ при целевом СЛУ с пальпируемыми узлами.

Ограничение методики только прицельным извлечением СЛУ привело к выявлению в среднем двух ЛУ с FNR 31,6% и ОПЗ 84,1 %, что указывает на неприемлемо высокий риск пораженных ЛУ в подмышечной области при решении вопроса о диссекции этой зоны после химиотерапии.

В настоящее время ограниченное хирургическое вмешательство на подмышечной области с отрицательными ЛУ после НАХТ все еще не является стандартом лечения, хотя результаты исследования LAS свидетельствуют о безопасности перехода к этой методике для определения дальнейшей тактики в отношении оставшихся подмышечных ЛУ после химиотерапии при исходно положительных узлах, ставших отрицательными (N0).

В исследование ALLIANCE Z10071 было включено 756 женщин с клинической картиной РМЖ T0-4, N1-2, M0, получивших НАХТ. Из этих 756 женщин 663 изначально были cN1, из них 84% не имели поражения ЛУ после химиотерапии (ycN0). Двойная методика дала лучшие результаты, а исследование как минимум три СЛУ было рекомендовано для значительного снижения FNR с 21,1% при двух СЛУ до 9,1% при трех ЛУ. Результат, очень похожий на тот, что был получен при использовании методики LAS, — обследование не менее трех ЛУ — снизило FNR до 8,8%, это дает возможность признать методику LAS в качестве осуществимой и привлекательной альтернативы биопсии СЛУ у этих подгрупп пациенток в странах с низким уровнем дохода.

В настоящее время также проводятся исследования, в которых рассматривается возможность проведения лучевой терапии вместо операции для остальных подмышечных узлов в этой подгруппе лиц с повышенным риском развития РМЖ после химиотерапии (ALLIANCE A011202), — результаты еще ожидаются.

в) Отказ от подмышечной лимфаденэктомии в pN1-2 сигнального лимфатического узла. Пять знаковых исследований оценивали роль сохранения подмышечного коллектора у женщин с поражением СЛУ подмышечной впадины. В трех исследованиях, ACOSOG Z0011, IBCSG 23-01 и ATTRM-048-13-200, сравнивали ПЛ с удалением СЛУ и только удаление СЛУ, а в двух исследованиях, а именно OTOASOR и AMAROS, ПЛ сравнивали с радиотерапией подмышечной области (aRT). Систематический обзор Schmidt-Hansen и соавт. сообщил об отсутствии различий в безрецидивной и общей выживаемости.

Однако качество данных было оценено как низкое, а популяции, включенные в исследования, значительно различались; таким образом, исследователи предположили, что сочетание результатов этих исследований не является достаточным для того, чтобы избежать ПЛ во всех подгруппах.

Популяции высокого риска были крайне недостаточно представлены в эпохальных исследованиях, оценивавших отказ от ПЛ у женщин с одним-двумя позитивными пораженными ЛУ при раннем РМЖ. Кроме того, предыдущие исследования показали, что у 15-30% пациенток без поражения ЛУ развивается прогрессирование, если подмышечную область не лечить ни радиотерапией, ни хирургически. Несмотря на это, многие индийские центры стремились применить эти данные к нашей популяции пациенток с ранней стадией РМЖ и изменить практику, отказавшись от полного удаления подмышечных ЛУ даже при наличии одного-двух пораженных СЛУ.

В связи с продолжающимися дебатами центры провели ревизию данных о результатах лечения женщин с одним-двумя пораженными ЛУ (ЛУ+) в Индии и сравнили их с результатами лечения пациенток в исследовании ACOZOG Z0011. Одним из таких ретроспективных аудитов стало сравнение, опубликованное в центре «Тата Мемориал», Мумбаи, где оценивались все пациентки с ранней стадией РМЖ cN0, которые были прооперированы с 2013 по 2018 г. и перенесли LAS. Из 2350 больных cN0 687 (29%) имели ЛУ+ на заключительной гистопатологии, из них 597 (86,9%) имели один-два ЛУ+, 40 (5,8%) больных — три ЛУ+ и 50 (7,3%) — четыре и более пораженных узла.

Аудит Техасского медицинского центра также оценил процент дополнительных ЛУ+ в группе ПЛ и сравнил его с популяцией исследования ACOSOG Z11. Из 2350 пациенток с ранним РМЖ cN0, которым была проведена LAS, 687 (29%) имели ЛУ+ на заключительной гистологии. В целом 656 женщин перенесли ПЛ, и дополнительное прогрессирование в остальной части подмышечной области было отмечено у 190/597 (31,82%) пациенток с одним-двумя ЛУ+, у 18/40 (45%) с тремя положительными узлами при LAS и у 37/50 (74%) с четырьмя узлами и более при LAS. Благоприятный прогноз у пациенток с тремя ЛУ был в 1,8 раза выше, чем у пациенток с одним-двумя ЛУ.

У пациенток с четырьмя и более ЛУ вероятность благоприятного прогноза была в 6,6 раза выше, чем у пациенток с одним-двумя ЛУ. Вероятность дополнительного прогрессирования в остальных частях подмышечной области увеличивалась на 48% с каждым дополнительным ЛУ+ в LAS.

Данное исследование показало, что демографические характеристики пациенток ACOSOG Z11 разительно отличались от тех, что наблюдались у индийских пациенток. Когорта пациенток ACOSOG Z11 отличалась средним размером pT 1,7 см, 30% опухолей 3-й степени и 45% с микрометастазами в ЛУ по сравнению с индийской когортой пациенток со средним размером pT 3 см, 73,7% опухолей 3-го класса и 99,2% опухолей с макрометастазами в ЛУ в когорте ACOSOG по сравнению с опухолями 3 см, 99,2% с макрометастазами в ЛУ и 73,7% опухолей 3-го класса в индийской когорте соответственно. В индийской когорте 31,8% опухолей с одним-двумя ЛУ+ имели дополнительные ЛУ+ при ПЛ.

Принимая во внимание разницу в клинико-патологических особенностях между индийской и ACOZOG Z0011 -когортами, где треть женщин имели дополнительные ЛУ+ при ПЛ, возможно, не стоит применять результаты и выводы исследования ACOSOG Z0011 непосредственно к индийской популяции и решать вопрос о хирургическом лечении остальной части подмышечной области.

Возможно, только избранной группе пациенток, которые соответствуют популяции исследования ACOSOG Z11, можно предложить наблюдение за подмышечной областью, а для выявления пациенток с высоким риском использовать валидированные номограммы. Аналогичным образом Agarwal и соавт. также рекомендуют проведение ПЛ при положительном результате ПЛ/LAS, ссылаясь на то, что у таких пациенток опухоль более высокого класса, более молодой возраст, больше гормоноотрицательных раков, а также макрометастатическое заболевание с внеузловой инвазией.

г) Факторы, прогнозирующие риск благоприятного прогноза заболевания, не связанного с сигнальным лимфатическим узлом Van la Parra и соавт. и Toshikawa и соавт. оценили риск развития несигнальных ЛУ и пришли к выводу, что при принятии решения об отказе от ПЛ мы должны уметь предсказать, какая группа подвержена риску метастазирования несигнальных ЛУ в случае одного-двух пораженных СЛУ. Во многих исследованиях оценивались факторы риска метастазирования в несигнальные ЛУ, включая размер Т, класс, количество пораженных СЛУ, макрометастазы, лимфоваскулярную инвазию и внеузловое поражение. Наиболее последовательными являются лимфоваскулярная инвазия и внеузловое поражение.

Опухоли с положительной лимфоваскулярной инвазией имеют в 1,5 раза повышенный риск, в то время как опухоли с положительным внеузловым поражением имеют в 3,6 раза повышенный риск метастазирования в несигнальные ЛУ. Существуют различные номограммы, определяющие роль риска метастазирования в несигнальные ЛУ у женщин с одним-двумя СЛУ, но, прежде чем рекомендовать их к использованию, необходимо провести валидацию для индийской когорты.

- Вернуться в оглавление раздела "Онкология"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.9.2026