Хирургия подмышечной области претерпела значительную эволюцию за последние четыре десятилетия с растущей тенденцией к деэскалации для снижения заболеваемости и улучшения качества жизни без ухудшения долгосрочных онкологических результатов у больных РМЖ. Внедрение новейших системных методов лечения во многом определило этот подход к деэскалации. ПЛ оставалась стандартом лечения в течение нескольких десятилетий до конца XX в.

В 1971 г. исследование NSABP-B04 заложило основу для деэскалации подмышечной хирургии.

В нем сообщалось, что ПЛ не дает преимуществ в общей выживаемости по сравнению с биопсией СЛУ и мастэктомией или биопсией СЛУ + мастэктомией с последующим облучением грудной стенки и регионарных узлов (RNI) у пациенток с ранней стадией РМЖ без поражения ЛУ. Однако, несмотря на эти результаты, ПЛ продолжала оставаться стандартом лечения в течение нескольких лет.

В первую очередь, это было связано с тем, что ПЛ обеспечивала не только локальный контроль, но и прогностическую информацию за счет точного стадирования подмышечной области, что, в свою очередь, определяло рекомендации по оптимальной адъювантной терапии. К концу XX в. NSABP-B32 и исследование, проведенное в Милане, показали, что биопсия СЛУ может безопасно использоваться вместо ПЛ для получения той же информации со значительно меньшей прогрессией у пациенток с ранним РМЖ.

В начале XXI в. роль ПЛ у пациенток с ранним РМЖ, имеющих положительные СЛУ, снизилась благодаря таким исследованиям, как AMAROS и ACOSOG-Z11. В этой статье на сайте мы сосредоточимся на потенциальной роли уменьшения ПЛ у пациенток, получающих НАХТ, на основании последних данных и рекомендаций. В настоящее время эта концепция применима к пациенткам с операбельным РМЖ (cT1 -3, N0-cN1), поскольку целесообразность и точность проведения биопсии СЛУ после НАХТ у пациенток с местнораспространенным РМЖ (LABC-T4, cN2, воспалительный РМЖ) вызывает сомнения.

а) Роль неоадъювантной химиотерапии в деэскалации. Известно, что НАХТ позволяет уменьшить стадию заболевания не только в молочной железе, но и в подмышечной впадине.

В ранних рандомизированных контролируемых исследованиях, таких как NSABP-B18, EORTC, ECTO, и предварительных результатах NSABP-B27, сравнивавших НАХТ с первичной операцией, сообщалось, что НАХТ уменьшает пораженные ЛУ в подмышечной области у 30-40% пациенток, получавших химиотерапию на основе антрациклинов и таксанов. С появлением новых системных и таргетных методов лечения, особенно при трижды негативном РМЖ и Her2-позитивном заболевании, показатели полного патоморфологического ответа (pCR; pathological complete response) выросли в геометрической прогрессии с примерно 20-30% до около 60% в последних исследованиях.

НАХТ дала нам возможность уменьшить размеры подмышечных ЛУ и минимизировать хирургическое вмешательство, что, соответственно, снижает послеоперационную заболеваемость. НАХТ также помогает определить in vivo ответ опухоли на системную терапию. Остаточное бремя болезни после НАХТ помогает определить рекомендации по дополнительной системной терапии.

б) Последовательность биопсии сигнального лимфатического узла и неоадъювантной химиотерапии. Вопрос о сроках проведения биопсии СЛУ (биопсия СЛУ до НАХТ или биопсия СЛУ после НАХТ) активно обсуждается на протяжении многих лет. Основным преимуществом выполнения биопсии СЛУ до операции является получение информации об истинном патологическом статусе подмышечной области, не требующей лечения, что может иметь терапевтические последствия, особенно при планировании адъювантной лучевой терапии.

Однако существует несколько аргументов в пользу выполнения биопсии СЛУ после НАХТ. Помимо того, что пациентка избавлена от отдельной процедуры, НАХТ также позволяет оценить ответ in vivo на системную терапию в подмышечной области, а pCR, как известно, является сильным предиктором улучшения общей выживаемости. Кроме того, она помогает планировать дальнейшее лечение в определенных подгруппах пациенток с остаточным бременем заболевания.

Самым большим преимуществом выполнения биопсии СЛУ после НАХТ является то, что она позволяет преобразовать cN0pN1 в подмышечной впадине в ypN0 у 20-40% пациенток, тем самым избавляя их от дополнительной прогрессии, связанной с радикальной локорегиональной терапией.

в) Опасения по поводу биопсии сигнального лимфатического узла после неоадъювантной химиотерапии. Существует две основные проблемы, связанные с биопсией СЛУ после НАХТ. Одна из них рассматривается как анатомическая, когда закупорка афферентных лимфатических путей или СЛУ опухолевыми клетками или апоптотическими клетками и фиброзом после лечения может привести к оттоку лимфы в здоровые несигнальные ЛУ, которые затем становятся де-факто СЛУ.

Другая проблема — биологическая, связанная с очевидной дифференциальной реакцией опухоли, когда регрессия опухоли может быть различной в СЛУ и несигнальные ЛУ: СЛУ могут реагировать на НАХТ, в то время как несигнальные ЛУ могут не реагировать на НАХТ. Любой из этих сценариев приведет к снижению IR и повышению FNR. Таким образом, при проведении исследований у пациенток, подвергшихся СЛУ после НАХТ, крайне важно обращать внимание на IR и FNR.

г) Оценка подмышечной области перед неоадъювантной химиотерапией. В более ранних исследованиях, таких как NSABP-B04, подмышечная область оценивалась только клинически, и результаты были получены у пациенток с подмышечными узлами cN0. Однако в последнее время стандартом лечения считается рентгенологическая оценка подмышечной области с помощью УЗИ и ТИАЦ/ядерной биопсии неопределенных/подозрительных узлов вместе с клинической оценкой.

Это дает полезную клиническую информацию и имеет ряд преимуществ, что помогает избежать биопсии СЛУ у пациенток, которым планируется первичная операция. Для пациенток, рассматриваемых для НАХТ, это будет полезно в качестве инструмента для оценки химиочувствительности путем определения ответа в пораженном ЛУ, что также помогает обозначить пораженный ЛУ и локализовать его для последующего удаления. Оценка подмышечной области с помощью УЗИ имеет общую чувствительность 47-90% и специфичность 100%.

Чувствительность снижается до 44% при метастазах в ЛУ менее 5 мм, но увеличивается до 93% при метастазах более 5 мм в ЛУ, это позволяет не пропустить клинически значимое заболевание в подмышечной области.

д) Роль биопсии сигнального лимфатического узла в подмышечной области cN0 при получении неоадъювантной химиотерапии. Роль биопсии СЛУ как процедуры стадирования подмышечной области после системной терапии обсуждалась в течение нескольких лет из-за опасений низкого IR, высокого FNR и в конечном итоге более высокой частоты локорегиональных неудач. Однако в настоящее время данные нескольких исследований подтверждают целесообразность использования биопсии СЛУ, делая ее стандартом лечения после НАХТ у пациенток с подмышечной областью cN0.

Самым крупным из опубликованных исследований является NSABP B-27. В этом исследовании 428 пациенток с клинически негативными узлами в подмышечной области, получивших НАХТ, были рандомизированы для проведения биопсии СЛУ после НАХТ или биопсии СЛУ с последующей завершающей ПЛ. По их данным, IR составил 85%, а FNR — 11% для биопсии СЛУ. Метаанализ 24 исследований с участием 1799 пациенток, которым после НАХТ была выполнена биопсия СЛУ с последующей ПЛ, показал, что частота идентификации составила 89,6%, а FNR — 8,4% для биопсии СЛУ.

Недавние метаанализ и систематический обзор, проведенные в 2016 г., показали техническую возможность и точность биопсии СЛУ как приемлемой процедуры аксиллярного стадирования у пациенток с исходно клиническим РМЖ без поражения ЛУ после НАХТ. Этот метаанализ включал 16 исследований с участием 1456 пациенток и сообщил о совокупной частоте идентификации 96% и совокупном FNR 6% для биопсии СЛУ, что даже ниже, чем у пациенток, которым выполнялась предварительная биопсия СЛУ в исследованиях раннего РМЖ без НАХТ.

Кроме того, данные долгосрочного наблюдения показывают, что биопсия СЛУ после системной терапии не приводит к увеличению частоты локорегиональных рецидивов.

Важно понять клиническую значимость этих пациенток с cN0, которые являются кандидатами на НАХТ, поскольку известно, что у них высока частота субклинического поражения подмышечной области. В исследовании NSABP B-18 среди пациенток с клинически отрицательными узлами, которым сначала была выполнена операция, у 48% было выявлено вовлечение узлов в подмышечной области во время операции по сравнению с 33% после НАХТ. Аналогичный показатель был отмечен и в исследовании NSABP B-04, где вовлечение подмышечных узлов наблюдалось примерно у 40% пациенток, которым хирурги при пальпации определили, что они cN0.

Сегодня эти показатели значительно ниже, поскольку подмышечная область оценивается не только клинически, но и рентгенологически. Тем не менее это также подтверждает тот факт, что при предварительном выполнении биопсии СЛУ существует вероятность обнаружения повышенного субклинического поражения подмышечной области, и поэтому биопсию СЛУ следует выполнять после НАХТ у таких пациенток с cN0.

е) Роль биопсии сигнального лимфатического узла при cN+ подмышечной области у пациенток, получающих неоадъювантную химиотерапию. После того как была доказана безопасность биопсии СЛУ у пациенток с cN0 в подмышечной области после НАХТ, исследователи начали изучать роль биопсии СЛУ у пациенток с клинически и патологически пораженными подмышечными ЛУ до НАХТ. Они хотели избавить пациенток с полным патологическим ответом в подмышечной области от болезненности, связанной с ПЛ.

Было проведено четыре проспективных исследования, в которых изучалась целесообразность выполнения биопсии СЛУ после НАХТ пациенткам с патологическим поражением подмышечной области до НАХТ, как показано в табл. 1. Во всех четырех исследованиях пациенткам с патологически подтвержденным положительным узлом в подмышечной области, получившим НАХТ, после НАХТ выполнялась биопсия СЛУ с последующей ПЛ независимо от узлового статуса после НАХТ. Как показано в табл. 1, общий показатель FNR был выше 10% во всех исследованиях, за исключением SN FNAC, в котором общий показатель FNR составил 8,4%.

Это можно объяснить тем, что в данном исследовании для оценки узлов использовалась ИГХ, а не только H&E, как в других исследованиях. Использование метода двойного мечения и количество извлеченных узлов также привели к снижению FNR. Показатель FNR значительно снижался при извлечении трех и более СЛУ по сравнению с одним СЛУ. Однако это явление встречается не только у пациенток, получающих НАХТ. В исследовании NSABP-B32 также продемонстрирована аналогичная тенденция в отношении выхода СЛУ, когда СЛУ выполнялась заранее, без предварительной НАХТ.

В метаанализе, проведенном в 2016 г. и включавшем 19 исследований с участием 3398 пациенток, которым была выполнена биопсия СЛУ после НАХТ с патологически пораженными подмышечными узлами до НАХТ, сообщалось о совокупном IR в 91% и совокупном FNR в 13% случаев. Авторы пришли к выводу, что биопсия СЛУ после НАХТ у пациенток с подтвержденным биопсией положительным результатом дает достаточно приемлемые показатели FNR и IR, что делает ее приемлемой альтернативой биопсии СЛУ. Однако более тщательный отбор пациенток и оптимальные методики могут улучшить показатели FNR и IR в этой популяции пациенток.

ж) Извлечение клипированного/маркированного узла после неоадъювантной химиотерапии у пациенток с пораженным узлом до неоадъювантной химиотерапии. Как упоминалось ранее, в связи с анатомическими сложностями, связанными с проведением биопсии СЛУ после НАХТ, предпринимались попытки усовершенствовать методику для снижения FNR и создания онкологически безопасного подхода. Помимо использования двойного трассера и удаления более чем двух СЛУ, была изучена новая концепция — обязательное удаление ЛУ, положительный статус которого был подтвержден при биопсии. Перед началом НАХТ в биопсированный узел устанавливались клипса/маркер, и было предложено, что его удаление после НАХТ позволит снизить частоту FNR.

Одними из первых данных о роли удаления помеченного клипсой узла (положительность которого была доказана биопсией до НАХТ) стали результаты незапланированного субгруппового анализа исследования ACOSOG Z1071. Сообщалось, что FNR составляло 6,8%, когда клипса была обнаружена среди удаленных СЛУ (n=107). FNR возрастало до 19%, когда клипса не была идентифицирована среди СЛУ (n=34), но была найдена при последующей ПЛ, и до 13,4-14,3%, если клипса изначально не устанавливалась или не была найдена (n=29).

Затем Онкологический центр им. М.Д. Андерсона опубликовал результаты сравнения трех методов: удаления только помеченного узла, только биопсии СЛУ и комбинированного удаления как помеченного узла, так и СЛУ у пациенток с положительными ЛУ, получавших НАХТ.

Они сообщили о FNR 10,1% при выполнении только биопсии СЛУ. FNR снижалась до 4,2% при удалении только помеченного узла и до 1,4% при комбинации биопсии СЛУ с удалением помеченного узла. Их результаты показали, что в 23% случаев помеченный узел не являлся сигнальным, что привело к возникновению концепции TAD.

M. Donker и соавт. опубликовали опыт Нидерландов по использованию процедуры MARI (картирование подмышечных ЛУ радиоактивным йодом) для стадирования подмышечной области после НАХТ у больных РМЖ. Они сообщили, что IR составил 97%, FNR — 7%, а отрицательная предсказательная ценность при использовании этой методики — 83,3%.

з) Таргетная подмышечная лимфодиссекция. TAD — процедура стадирования подмышечной области, выполняемая после НАХТ. Она включает удаление помеченного до лечения ЛУ вместе с биопсией СЛУ с использованием двойного трассера у пациенток с подтвержденным поражением подмышечных ЛУ до начала НАХТ. Концепция TAD возникла с целью обеспечения сохранности подмышечной области у конкретной подгруппы пациенток (рассмотренной выше), что позволяет снизить заболеваемость, связанную с радикальным хирургическим вмешательством, без ущерба для онкологических результатов.

В нескольких исследованиях было показано, что TAD является безопасным и точным методом аксиллярного стадирования в определенной избранной группе пациенток с документально подтвержденным поражением подмышечных узлов до НАХТ. Исследователи многоцентрового проспективного исследования RISAS («Введение радиоактивного йода в подмышечную область с биопсией СЛУ после НАХТ при РМЖ») представили свои результаты на конференции по РМЖ в Сан-Антонио (SABCS) в 2020 г..

В исследовании приняли участие 227 пациенток, которые прошли процедуру RISAS. У 35,4% из них (n=79) был достигнут полный контроль над заболеванием (pCR). Особое внимание было уделено группе пациенток с остаточными проявлениями заболевания в подмышечных ЛУ (n=144).

Хотя основной целью было продемонстрировать, что эффективность процедуры не уступает подмышечной лимфодиссекции, это не было достигнуто. Тем не менее общий уровень FNR составил всего 3,47%, что является обнадеживающе низким показателем.

В систематическом обзоре и объединенном анализе 2021 г. опубликованы результаты девяти исследований (n=366) с биопсией ЛУ с меткой и 13 исследований (n=521) с TAD. В них сообщалось, что общий показатель FNR составил 6,28% для биопсии ЛУ с меткой и 5,16% для TAD. Показатели FNR для обеих процедур были относительно ниже, чем FNR 13% для одной только биопсии СЛУ в тех же условиях. Показатели FNR, представленные в данном метаанализе, также значительно ниже принятого FNR 10% (10% принимается за произвольную границу в большинстве клинических исследований) для биопсии СЛУ у пациенток с cN0, что позволяет считать TAD жизнеспособным и безопасным вариантом для подмышечного стадирования в этой подгруппе пациенток.

Существует несколько методик, используемых для маркировки и локализации исходного положительного ЛУ перед НАХТ для TAD, которые рассматриваются в следующей статье на сайте.

и) Частота рецидивов в подмышечной области при биопсии сигнального лимфатического узла после неоадъювантной химиотерапии. Крайне важно убедиться в том, что любая попытка деэскалации хирургии в подмышечной области не ухудшает онкологический прогноз у пациенток, перенесших биопсию СЛУ после НАХТ. В табл. 2 представлены результаты нескольких исследований, в которых сообщалось о рецидивах в подмышечной области у этих пациенток. Число рецидивов в подмышечной области не превышает 2%, а в большинстве исследований приближается к 0%. Хотя для получения достоверных данных требуется более длительное наблюдение, эти цифры обнадеживают.

Большинство этих исследований также показали, что биопсия СЛУ у этих пациенток не влияет на выживаемость без признаков заболевания (disease-free survival; DFS) или общую выживаемость по сравнению с ПЛ.

к) Положительная биопсия сигнального лимфатического узла после неоадъювантной химиотерапии. Завершающая ПЛ по-прежнему остается стандартом лечения пациенток, у которых после НАХТ были выявлены остаточные признаки заболевания в СЛУ, вне клинических испытаний, учитывая риск дальнейшего развития болезни в оставшейся подмышечной области. В исследовании, проведенном в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) в Нью-Йорке, сообщается об опыте 171 пациентки с положительным результатом биопсии СЛУ после НАХТ, которым была выполнена завершающая ПЛ.

Целью исследования было выявление остаточного бремени заболевания в оставшейся части подмышечной впадины и определение того, является ли ПЛ по-прежнему показанной при малообъемном заболевании в СЛУ после НАХТ. Около 73% пациенток в исследовании имели документально подтвержденное патоморфологически узловое позитивное заболевание до НАХТ. При завершении ПЛ исследователи обнаружили один или несколько дополнительных положительных узлов у 17% пациенток с изолированными опухолевыми клетками (ITC, 1/6), у 64% пациенток с микрометастазами (28/44) и у 62% пациенток с макрометастазами (75/121).

Они пришли к выводу, что малообъемное поражение СЛУ после НАХТ не является показателем низкого риска возникновения дополнительных положительных подмышечных узлов и остается показанием к ПЛ вне клинического исследования.

л) Перспективы на будущее. Поиск возможности отказа от радикальных операций для снижения заболеваемости продолжается, и в будущем будут проведены исследования, направленные на деэскалацию хирургии подмышечной области у пациенток с положительным результатом биопсии СЛУ после НАХТ. Британское исследование ATNEC — это проспективное многоцентровое рандомизированное исследование, которое в настоящее время набирает пациенток с заболеваниями T1-2, N1, подвергшихся органосохраняющей секторальной резекции молочной железы (BCS; Breast Conserving Surgery) или мастэктомии с TAD после НАХТ с удалением не менее трех узлов.

Пациентки с одним-двумя положительными узлами при биопсии СЛУ будут рандомизированы на лучевую терапию или ПЛ.

Пациентки с уровнем ypN0 будут рандомизированы на лучевую терапию или ПЛ в одной группе и на отсутствие дальнейшего регионального лечения в другой группе с первичной конечной точкой DFS в течение 5 лет. В исследовании Alliance A011202 оцениваются пациентки с заболеванием cN+, перешедшие в категорию yN0 после НАХТ и имеющие пораженные СЛУ, которые будут рандомизированы на ПЛ и лучевую терапию региональных узлов (без лучевой терапии на подмышечную область) или лучевую терапию подмышечной области и региональных узлов. NEO NOD 2 — итальянское исследование, оценивающее отказ от ПЛ у пациенток с микрометастазами при СЛУ после НАХТ при заболевании cN1.

Швейцарское исследование TAXIS, проспективное многоцентровое рандомизированное исследование, набирает пациенток со статусом cN1 или ycN1 и стадией заболевания II/III. Они будут рандомизированы для проведения ПЛ или эксклюзивной резекции клинически явного заболевания, включая иссечение клипированных узлов с последующей лучевой терапией на подмышечную область, с первичной конечной точкой DFS в течение 5 лет.

В свете развития системных методов лечения, углубления биологических представлений и продолжающихся исследований по деэскалации подмышечной хирургии лечение подмышечной области остается интригующим и постоянно развивающимся направлением, обладающим потенциалом для дальнейшего совершенствования.

- Читать далее "Лечение подмышечной области при раке молочной железы без поражения лимфатических узлов (N0) - по руководству Великобритании"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 28.9.2026