Инверсии хромосом при беременности

Инверсии хромосом при беременности - течение, прогноз

При инверсии нарушается порядок расположения генов. Перицентрические инверсии встречаются с частотой 0,013 : 1000 живорожденных [Hook, Hamerton]. Точные цифры для парацентрических инверсий отсутствуют, поскольку без дифференцированной окраски, которую не применяют при популяционных исследованиях, такие перестройки выявить трудно.

Некоторые мелкие инверсии правильнее считать просто вариантами. В хромосомах 1, 3, 9 и 10 мелкие инверсии вблизи от центромеры сегрегируются по аутосомно-доминантному типу и не имеют сколько-нибудь явных неблагоприятных последствий для потомства. Эти инверсии, вероятно, включают только короткие сегменты гетерохроматина. Перицентрическая (метацентрическая) Y хромосома тоже сегрегируется, не проявляясь фенотипически и не увеличивая существенно частоту гибели плода.

В то же время парацентрические или перицентрические инверсии более длинных сегментов хромосом предрасполагают к патологии потомства, так как кроссинговер в пределах инвертированного сегмента приводит к образованию несбалансированных гамет. Например, если в пределах парацентрической инверсии в одной точке произойдет кроссинговер, образуются 1 дицентрик, 1 ацентрический фрагмент и 2 нормальных продукта (хроматиды). Ацентрические хроматиды теряются, приводя к моносомии этой хромосомы.

Единичное кроссинговерное событие в пределах перицентрической инверсии сопровождается образованием одного продукта с преобладанием дупликации, одного— с преобладанием делеции и двух нормальных хроматид. Дицентрические и дуплицированные хроматиды содержат избыток генетической информации, что может иметь фенотипические последствия. В случае кроссинговера в двух точках последствия зависят от числа участвующих нитей (2, 3 или 4).

Принятые цитогенетические догмы диктуют, что кроссинговер в пределах инверсии приводит к образованию инверсионной «петли», которую можно увидеть в мейозе. Однако при исследовании мейоза у людей с инверсиями находят сравнительно мало петель [Hauksdoltir et al., Winsor et al.]. Следовательно, в случае инверсий возможны другие методы конъюгации.

Вероятность рождения живого ребенка от родителя с инверсией зависит от того, в какой хромосоме инверсия и какова длина инвертированного сегмента. Люди — носители инверсии не отличаются достоверно от нормальных ни смертностью плода, ни числом живорожденных детей [Jacobs]. В действительности эволюционное значение инверсий состоит в торможении кроссинговера и сохранении благоприятной комбинации аллелей на нерекомбинантных продуктах, которые, может случиться, один только и окажутся жизнеспособными.

Поскольку у родителей с инверсиями возможно образование столь многих разных продуктов, современный уровень консультирования неудовлетворителен. Так же, как при транслокациях, эмпирические данные, касающиеся репродуктивности, несомненно, относятся к инверсии в определенных хромосомах. Но таких данных, как правило, нет, хотя теперь описаны инверсии в большинстве хромосом [Winsor et al.]. Однако есть один общий принцип, заключающийся в том, что чем длиннее инвертированный сегмент, тем вероятнее рекомбинация и, следовательно, больше риск образования несбалансированных продуктов.

Сведенные в таблицу сообщения об отдельных случаях подтверждают это заключение [Winsor et al.]. Важен также метод выявления. Инверсия, выявленная через сбалансированного пробанда, сопряжена, по-видимому, с относительно небольшим риском рождения ребенка в результате оплодотворения рекомбинантной гаметы [Jacobs]. По-видимому, рекомбинантные продукты либо редко образуются, либо, что вероятнее, детальны. В семьях с низкими показателями риска инвертированный сегмент обычно составляет менее 50% от общей длины хромосомы. Относительно короткий инвертированный сегмент, очевидно, уменьшает вероятность рекомбинации в его пределах.

В то же время инверсии, выявленные через аномального пробанда, сопряжены с гораздо более высоким риском рождения живого потомка с пороками развития. Такие инверсии составляют 50— 90% от общей длины хромосомы. Обычно у живорожденных детей обнаруживают одинаковый рекомбинантный продукт, но иногда выявляют продукты и с дупликацией, и с делецией [Warter et al.].

Есть надежда, что в будущем у нас появятся эмпирические данные для каждой инверсии, а пока приходится удовлетворяться расчетными показателями. Если собрать вместе все данные обо всех описанных инверсиях и ввести поправку на единичное выявление путем исключения пробандов, вероятность живорожденного ребенка с аномалиями развития составляет около 10%. В случае, когда носитель инверсии — мужчина, риск, возможно, несколько ниже [Sutherland et al.].

Более высокий риск аномального потомства для женщин согласуется с данными о том, что частота рекомбинаций обычно выше у индивидуумов женского пола, чем у мужского [Weitkamp et al.]. Носителям инверсий нужно предлагать антенатальную диагностику, особенно, если инверсия выявлена через аномального пробанда.

Помимо аномальных гамет, закономерных при нормальной сегрегации в мейозе, транслокации и инверсии, согласно утверждению разных исследователей, предрасполагают к анеуплодии по хромосомам, не участвующим в транслокации или инверсии. Например, транслокация 10/13 может увеличить частоту трисомии 21. Действительно, квадривалент или другие необычные конфигурации могут оказывать генерализованное неблагоприятное влияние на сегрегацию хромосом, не имеющих отношения к транслокации и инверсии.

По крайней мере 25 детей с трисомией 21 имели родителей с транслокацией, в которой 21-я хромосома не принимала участия. Ни у одного из 25 не было несбалансированной транслокации. Примерно в половине случаев ребенок унаследовал нормальные гомологи. Некоторые исследователи полагают, что 25 детей с трисомией 21 являются достаточным обоснованием причиной зависимости между транслокациями и анеуплоидией по хромосомам, не участвующим в транслокации. Однако и трисомия 21 и транслокация, не включающая хромосому 21, события не столь редкие, чтобы их совпадение не могло быть случайным.

Инверсии тоже могут мешать расхождению в меиозе других хромосом. Описано по крайней мере 5 случаев трисомии аутосом и 3 случая моносомии X (45,Х) в сочетатнии с перицентрическими инверсиями драгах хромосом. Но опять-таки, неизвестно, достаточно ли низка частота каждого из этих феноменов, чтобы 8 описанных случаев превышали возможность теоретически ожидаемого совпадения.

Итак, возможно, что транслокации и инверсии оказывают неспецифическое неблагоприятное воздействие на мейотическую сегрегацию, но это не доказано.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Беременность при гермафродитизме - течение, прогноз"

Оглавление темы "Наследственные болезни":