Гемофилия у женщин и мужчин - прогноз беременности

Гемофилия у женщин и мужчин - прогноз беременности

Результаты тестов на носительство генов гемофилии А и В, выполненные во время беременности, пока нельзя считать надежными. Еще недостаточно информации об изменениях свертывающей и антигенной активности на протяжении беременности. Показано, что у нормальных женщин свертывающая активность фактора VIII во время беременности повышается, начиная со II триместра, и к моменту родов превышает нормальный уровень в 2—3 раза [Kasper et al., Nilsson, Kullander].

Количество антигена VIII фактора тоже увеличивается, однако неясно остается ли отношение между свертывающей и антигенной активностью все время постоянным [Bennett, Ratnoff, Van Royen, ten Gate].

По мнению Graham, чтобы получить статистику, необходимую для теста на возможное носительство во время беременности, потребуются усилия нескольких групп исследователей.

На вопрос о том, повышается ли с беременностью концентрация фактора IX, пока, по-видимому, нет ответа. Nilsson и Kullander, обследовавшие 15 женщин на протяжении беременности, не выявили никакой динамики, тогда как Kasper с коллегами обнаружил у 9 женщин резкое повышение в III триместре. Сообщений об измерении количества антигена IX фактора во время беременности как будто бы не появлялось.

Гетерозиготные женщины, у которых ген проявляется клинически

В группе небеременных носительниц гена гемофилии уровень дефицитного фактора в среднем составляет 50% от нормы. При гетерозиготности по аутосомному гену таким должен быть уровень у каждого представителя группы. Однако количество продукта гена, локализованного в Х-хромосоме, подвержено влиянию процесса, называемого лайонизацией, или инактивацией Х-хромосомы, который Mary Lyon описала в 1962 г. Благодаря этому феномену в каждой клетке лиц женского пола активна только одна Х-хромосома. Другая Х-хромосома превращается в Х-хроматин (тельце Барра).

Выбор Х-хромосомы, которая остается активной, происходит на ранней стадии эмбриогенеза, когда имеется всего несколько клеток, и остается фиксированным для всех последующих поколений этой исходной клетки. В случае гетерозиготности по гену гемофилии такой случайный выбор на ранней стадии развития определяет, сколько клеток в дальнейшем будут продуцировать нормальный фактор свертывания и сколько — дефектный продукт. Именно поэтому столь широко варьирует у гетерозиготных носительниц концентрация фактора.

Поскольку последняя распространяется почти нормально, число носительниц с уровнями фактора выше и ниже 50% от нцрмы должно быть одинаковым. Если принять, что при концентрации фактора ниже 40% от нормы могут появиться симптом кровоточивости, тогда, исходя из данных Elson и сотр., такие симптомы могут быть примерно у 28% гетерозиготных носительниц гена гемофилии А. По мнению Graham и сотр., когда речь идет о гемофилии В, низкий уровень фактора IX должен быть еще у большего числа гетерозиготных женщин, чем при гемофилии А.

В большинстве случаев, когда у гетерозиготной женщины имеются симптомы в виде кровотечения во время операции, при травме или зубоврачебных мероприятиях, уровень дефицитного фактора находится в пределах, характерных для больных легкой гемофилией. Для таких женщин спонтанный выкидыш или индуцированный аборт, а также расширение шейки матки и выскабливание тоже могут представлять опасность. Учитывая повышение уровня фактора у большинства носительниц во время беременности, отсутствие кровотечения после предыдущих родов нельзя считать абсолютным доказательством того, что хирургическое вмешательство на ранних сроках беременности или в отсутствие беременности будет обеспечено адекватным гемостазом [Kasper et al.].

Гемофилия у женщин

В нескольких редких случаях клинические проявления и лабораторные данные у больных гемофилией женщин почти не отличаются от таковых у страдающих гемофилией мужчин. С такими больными гемофилией женщинами связаны определенные клинические и генетические сложности. Каждую из них необходимо подвергнуть тщательному, индивидуально спланированному обследованию, чтобы обеспечить возможность как оптимального лечения, так и генетической консультации ей и ее семье.

В 1965 г. Kerr нашел 60 сообщений о женщинах с гемофилией А, но не все они были должным образом описаны. Позднее появилось еще несколько сообщений, в которых речь шла о более полном обследовании пациенток и их семей [Lusher et al. Czapek et al., Graham et al.]. Kerr упоминает также о 2 описанных женщинах с гемофилией В. Последующие сообщения об аналогичных случаях опубликовали Rozman и сотр., Strauss и Olson, Revesz и сотр., Neuschatz и Necheles, Rust и сотр..

Barrow, Graham обсудили генетические основы гемофилии у женщин. Большинство возможных объяснений в равной мере приложимы и к гемофилии А, и к гемофилии В. В основе женской гемофилии могут лежать главным образом 4 состояния; механизмы возникновения каждого из них могут быть разными. Тщательное исследование иногда позволяет исключить некоторые механизмы, тогда как другие пока неотличимы друг от друга. Ниже приведены возможные объяснения:

1. Больная гомозиготная по гену гемофилии, т. е. ген гемофилии лежит на обеих Х-хромосомах потому, что:
а) ее отец болен гемофилией, а мать — гетерозиготная носительница мутантного гена;
б) мутация возникла в обеих Х-хромосомах (вероятность этого редкого события равна примерно 1:4 биллиона1);
в) она получила один ген гемофилии от больного отца или носительницы-матери, а в другой Х-хромосоме возникла мутация.

2. Больная является гетерозиготной носительницей гена гемофилии, но нормальный ген не функционирует потому, что:
а) у нее имеется хромосомная аберрация, из-за которой преимуществено инактивируется Х-хромосома, несущая нормальный ген, т. е. Х-хроматин (тельце Барра) всегда содержит Х-хромосому с нормальным геном. Это может быть при транслокации между Х-хромосомой и аутосомой или при структурной аберрации Х-хромосомы;
б) больная представляет крайний конец распределения уровня фактора у гетерозиготных носителей, обусловленного случайной инактивацией Х-хромосомы.

3. У больной имеется только одна, несущая ген гемофилии Х-хромосома в результате:
а) синдрома Тернера;
б) синдрома тестикулярной феминизации (кариотип 46, XY);
в) мозаицизма половых хромосом.

4. Больная страдает не гемофилией, а другим заболеванием, например:
а) болезнь Виллебранда;
б) необычная форма гемофилии, по-другому наследуемая, которая в равной мере поражает лиц обоего пола;
в) приобретенный ингибитор фактора VIII или IX.

Для выяснения того, что именно служит основой гемофилии у данной женщины, обычно необходимо произвести анализ хромосом, поставить лабораторные тесты для исключения друг болезни и наличия ингибиторов и обследовать ее родителей на гемофилию и носительство. Невозможно различить два механизма — случайную инактивацию Х-хромосомы и одну новую мутацию у гетерозиготной носительницы, вероятность которых, по мнению Graham, примерно одинакова. Если у женщины концентрация фактора VIII или IX несколько выше, чем у ее родственников мужского пола, больных гемофилией, скорее речь идет о случайной инактивации. Состояние носительства, а не гомозиготное™, подтвердится, когда женщина родит здорового сына.

Клинические проявления у больных гемофилией женщин варьируют, но если уровень фактора в плазме составляет менее 5% от нормы, у нее должен быть гемартроз. Возможны, но не обязательны меноррагии и послеродовое кровотечение. При наличии хромосомной аномалии иногда возникает необходимость в лечении обусловленных ею сопутствующих нарушений.

Дать генетическую консультацию иногда трудно, особенно, когда не удается поставить точный генетический диагноз. Однако почти всегда для больной существует риск родить больного гемофилией сына. У ее родителей тоже может быть больной сын, и, если не считать случаев ясного генетического механизма, не исключена также возможность рождения ими 'больной гемофилией дочери.

Лечение гемофилии

Гетерозиготных носительниц гена гемофилии с низкими уровнями факторов VIII или IX при подготовке к операции следует лечить так же, как больного с легкой формой гемофили I Женщинам, у которых к концу III триместра концентрация фактора не поднимается выше 40% от нормы, к моменту родов и в перинатальном периоде нужно вводить экзогенный фактор. В таких случаях препаратом выбора является криопреципитат из-за малой вероятности развития гепатита, но его применение требует постоянного лабораторного контроля со стороны опытного гематолога.

Редкие женщины с тяжелой формой гемофилии требуют такого же лечения, как больные гемофилией мужчины, включая лечение гемартроза, чтобы предотвратить денегенеративное поражение сустава.

Опасности гемофилии для плода и новорожденного

Относительно состояния пораженного гемофилией плода во время беременности мало что известно. В процессе внутриутробного развития особой опасности, по-видимому, нет, если не считать возможность кровотечения у матери.

Риск, связанный с родами, низок. При неосложненных родах осложнения в результате родовой травмы у ребенка с тяжелой гемофилией бывают редко, тем не менее описаны случаи внутричерепных кровоизлияний, кефалогематом и «скрытых» кровотечений [Rausen, Diamond].

Когда рождается мальчик, который может быть поражен гемофилией, желательно определить в пуповинной крови концентрацию VIII либо IX факторов или по крайней мере АЧТВ, которое в случае тяжелого заболевания у ребенка должно быть очень удлинено. Качественную пробу крови получают венепункцией пупочного канатика до его перерезки. Если не взять кровь при рождении, постановка диагноза задержится на несколько месяцев, до того когда можно будет получить достаточную по объему и качественную пробу.

Обрезание обычно следует отложить до завершения обследования. Состояние свертывающей системы у новорожденного и клинические проявления у ребенка раннего возраста обсуждались в предыдущих статьях на сайте.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Пренатальная диагностика гемофилии"

Оглавление темы "Нарушения свертываемости крови при беременности":