Это группа заболеваний, общим признаком которых является с одной стороны гемолиз эритроцитов, а с другой - реактивно усиленный эритропоэз. При исследовании мазка крови больного обнаруживаются эритроциты аномальной структуры (в том числе сфероцитарные, мишеневидные, серповидные и другие). Увеличение количества продуктов распада эритроцитов проявляется желтушным окрашиванием кожи и слизистых и повышением концентрации в крови непрямого билирубина и железа. В этой группе можно выделить две подгруппы - гемоглобинопатии, обусловленные изменением структуры гемоглобина, и мембранопатии, связанные с аномалией белковых и липидных компонентов эритроцитарной мембраны.

Гемоглобинопатии - группа наследственных заболеваний, этиологическим фактором которых являются мутации в генах, кодирующих полипептидные цепи глобиновых белков. При различных вариантах гемоглобинопатии гемоглобин либо приобретает неправильную форму, либо в его составе меняется соотношение глобиновых цепей. Известно, что глобин - это белок, содержащий четыре полипептидные цепи. Гемоглобин человека гетерогенен, что связано с различием его полипептидных цепей, В норме у взрослого человека 95%—98% всего гемоглобина составляет НbА, в состав которого входях две а и две Р цепи. Таким образом, его формула записывается как НbА (а2; р*2). От 2% до 2,5% приходится на долю НЬ А2, имеющего формулу и лишь 0,1-2% гемоглобинов у взрослого человека составляет фетальный HbF(a2; y2). В период эмбриогенеза соотношение гемоглобинов бывает совершенно другим и, кроме того, присутствуют такие его формы, которые никогда не встречаются в постнатальном периоде. Например, у плода до 18-недельного возраста имеется Hb Gower 2 (a2; е:), в состав которого входит отсутствующая у взрослых е-полипептидная цепь.

С 20-ой недели внутриутробной жизни плода происходит постепенная замена этого типа гемоглобина на HbF (a2; y2), который доминирует у плода и новорожденных детей. Замена фетального гемоглобина на гемоглобин А происходит в течение первого года жизни ребенка.

Существует множество генетических механизмов возникновения заболеваний этой группы, обусловленных особенностями расположения генов глобиновых белков и сложным контролем их транскрипции. Для a-цепи имеется два дуплицированных гена, расположенных на хромосоме 16pl3.3-pter. Гены глобиновой цепи образуют на хромосоме 11p15.4-15.5 кластер. Последовательность генов соответствует этапам их экспрессии от периода эмбриогенеза до взрослого возраста -первым располагается ген е-цепи, затем два гена у-цепей (y-G и у-А). Продукты этих генов вместе с a-глобиновой цепью формируют различные типы гемоглобинов. Очередность такой экспрессии, по-видимому, регулируется генами контролирующих регионов, расположенных в промоторной области на некотором расстоянии от 5'-конца этого кластера. При наличии мутаций, обусловливающих снижение или полное прекращение экспрессии той или иной глобиновой цепи, возникает повышенная экспрессия других генов кластера. В результате образуются гемоглобины, не свойственные этому возрастному периоду.

Заболевания, при которых количество а-или бета-глобинов уменьшено или они полностью отсутствуют и заменены в молекуле гемоглобина другими цепями, называют средиземноморскими лихорадками, или талассемиями (от греческого слова «таласса», которым в древности называли Средиземное море). В зависимости от нарушения синтеза а- или глобиновых цепей выделяют а- или талассемии. Эти заболевания составляют значительную часть в структуре гемоглобинопатии и представлены множеством аллельных вариантов, возникающих в результате точковых мутаций в генах глобиновых цепей. К настоящему времени описано более 300 таких мутаций, большинство из них очень редки. Наиболее выраженные клинические проявления обусловлены мутациями, затрагивающими функционально значимые участки белковой молекулы (т.е. теми мутациями, которые нарушают формирование вторичной и третичной структуры глобина или аминокислотную последовательность в местах прикрепления тема или контактах цепей друг с другом. К наиболее распространенным аллельным вариантам гемоглобинопатии, помимо талассемий можно отнести серповидноклеточную анемию, метгемоглобинемию и эритроцитоз.\

Альфа-ТАЛАССЕМИЯ (OMIM: 141850). Группа заболеваний, обусловленных мутациями в генах а-глобиновых цепей. Наиболее часто возникают крупные делеции, захватывающие 1,2,3 или 4 копии генов. Как указано выше, имеется четыре копии гена а-цепей (по две для а, и а2 цепей). Клинические проявления а-талассемии варьируют в зависимости от протяженности делеции. При наличии делеции, захватывающей одну копию генов, клинические проявления, как правило, не возникают, деления двух копий приводит к возникновению микроцитоза, трех - обусловливает типичную клиническую картину заболевания в виде хронической гемолитической анемии и сопровождается образованием новых типов гемоглобинов, например НbН, состоящего из четырех цепей (Hbp4) Протяженная делеция, захватывающая 4 копии а-глобиновых генов, приводит к полному отсутствию а-цепей и образованию несовместимого с жизнью гемоглобина, состоящего из четырех цепей. В ряде случаев, при наличии мутаций, затрагивающих район а-цепей, важный для осуществления их контактов с бета-цепями, возникает тетрамер из двух у- и двух а-цепей.

Типичные клинические проявления а-талассемии у гетерозигот по мутации в цепях характеризуются хронической гемолитической анемией средней тяжести. Гемолиз эритроцитов возникает в результате перегрузки клеток эритроидного ростка и внутренних органов железом, что приводит к неэффективному эритропоэзу и оказывает повреждающее действие на мембрану эритроцитов. Анемия часто обостряется при возникновении интеркуррентных инфекций и приеме некоторых лекарственных препаратов, например, сульфаниламидов. У 80% больных возникает спленомегалия, а у 30% деформации скелета.

Бета-ТАЛАССЕМИЯ (OMIM: 141900). Группа заболеваний, обусловленных мутациями в генах глобиновых цепей. В зависимости от типа мутации и наличия или отсутствия глобиновых цепей вьщеляют несколько клинико-генетических вариантов талассемий. Первый вариант обозначается как талассемия. Он возникает вследствие нонсенс-мутаций и сплайсинговых мутаций, а также мутаций, приводящих к сдвигу рамки считывания. Второй вариант - талассемия. Его причиной служат мутации в промоторной области гена, в 5'- и 3'-нетранслируемых регионах, TATA-, СААТ- и САССС-боксах. В результате таких мутаций происходит уменьшение или прекращение синтеза глобиновых цепей и замена их в молекуле гемоглобина.

Один из редких вариантов бета-талассемии связан с персистированием фетального гемоглобина, при котором не происходит его замена на гемоглобин взрослого. Известно несколько типов персистирующего фетального гемоглобина: 1) гемоглобин представлен двумя у-цепями (G и А), при этом 6- и бета-цепи отсутствуют; 2) гемоглобин в основном представлен yG- и 6-цепями, при этом ген р-цепи функционально активен; 3) гемоглобин представлен yG- и уА-цепями, а бета-цеии отсутствуют. Показано, также, что возникновение симптомов талассемии (так называемых у-, бета-талассемий) может быть обусловлено делецией в регуляторном элементе глобиновых генов. Предполагается, что этот регион, обозначаемый аббревиатурой LCR, находится на расстоянии 100 т.п.н. от кластера глобиновых генов и контролирует его экспрессию в ходе развития.

Клинические симптомы бета-талассемий разнообразны и зависят от типа мутаций в гене р-глобиновых цепей. Большая талассемия (анемия Кули), как правило, проявляется в возрасте 2-6 лет. У больных отмечается задержка роста, гепатоспле-номегалия, дизморфические черты строения черепа и лица - результатостеопороза во внутриутробном периоде. Гемолиз проявляется желтушной окраской кожи и слизистых оболочек, приступами лихорадки. Анализ крови демонстрирует тяжелую ги-похромную анемию, снижение содержания гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов и изменение их морфологии (мишеневидные эритроциты, пойкилоци-тоз, анизоцитоз, шизоцитоз, фрагментация и нормобластоз. Часто при большой талассемии возникают осложнения в виде трофических язв, цирроза печени, моче кисло го диатеза и гемосидероза,

Для определения генетического варианта а- и талассемий и выявления гетерозиготного носительства проводят молекулярно-генетический анализ мутаций в гене а- и р-глобиновых цепей. Возможна дородовая диагностика талассемии на раннем сроке беременности на основании анализа ДНК, выделенной из клеток плода.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ. Серпов ид ноклеточ пая анемия (СА) -группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот по мутации в гене р-глобина, детерминирующей серповидную форму эритроцитов. Это заболевание было впервые описано в 1910 году. Наибольшее количество гетерозиготных носителей аномального гемоглобина (HbS) обнаружено в эндемичных по малярии регионах планеты — в Центральной Африке, Средиземноморье, Индии, странах Ближнего и Среднего Востока, что связано с устойчивостью обладателей такого генотипа к малярии. Около 8% афроамериканцев гетерозиготны по HbS, Причиной образования гемоглобина S является точковая мутация, в результате которой в 6-ом положении полипептидной цепи р-глобина аминокислота валин заменяется на глутамин. Эта замена приводит к пониженной растворимости гемоглобина и повышению его полимеризации, что в свою очередь обусловливает изменение формы эритроцитов на серповидную. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластичность, закупоривают мелкие сосуды и гемолизируются.

Закупорка сосудов часто приводит к образованию очагов ишемии, а при длительном течении заболевания — инфарктов во внутренних органах, костном мозге и головном мозге. Заболевание часто имеет приступообразное течение. Появление ишемических кризов часто провоцируется тканевой гипоксией, снижением рН крови, повышением температуры тела и замедлением кровотока. Обычно выделяют несколько фаз криза: ишемическую, длительностью до шести часов; инфарктную, длительностью до 3 суток; микроэмболическую, длительность которой варьирует у различных больных от недели до месяца. Типичными симптомами ишемической фазы являются сильные боли в позвоночнике, крупных суставах, костях. Если в начале этой фазы начать интенсивное лечение, то возникновение других фаз заболевания можно предотвратить. При отсутствии лечения или недостаточной терапевтической эффективности используемых препаратов возникает инфарктная фаза, во время которой боли усиливаются. Появляются лихорадка и симптомы вегето-сосудистой дистонии. Для микроэмболической фазы характерны симптомы закупорки кровеносных сосудов, клинические проявления варьируют в зависимости от локализации участка эмболии. В межприступный период у больных регистрируется умеренная нормохромная анемия. К наиболее грозным осложнениям заболевания можно отнести инсульты мозга, остеомиелит, переломы конечностей, калькулезный холецистит.

Диагностика заболевания основывается на типичных клинических симптомах, выявлении серповидных эритроцитов в крови, а также обнаружении мутаций в гене [3-цепи гемоглобина при проведении молекулярно-генетического анализа.

- Читать далее "Эритроцитарные мембранопатии. Анемия Минковского-Шофара. Лизосомные болезни."