1. Инсулин
2. Регуляция секреции инсулина
3. Действие инсулина
4. Сахарный диабет
5. Последствия сахарного диабета
6. Гиперинсулинизм
7. Глюкагон
8. Резюме
9. Список использованной литературы

а) Инсулин. Инсулин — пептидный гормон, выделяющийся из В-клеток островков Лангерганса.

1. Структура. Инсулин представляет собой пептид (51 аминокислота), состоящий из двух цепей: А-цепь из 21 аминокислоты и В-цепь из 30 аминокислот связаны друг с другом через два дисульфидных мостика (рис. 1).

2. Место синтеза. Инсулин образуется в В-клетках островков Лангерганса. Среди клеток островков Лангерганса 80% составляют В-клетки, 15% приходится на А-клетки, синтезирующие глюкагон, и только небольшая часть клеток продуцирует соматостатин (D-клетки) или панкреатический полипептид.

Инсулин, секретируемый поджелудочной железой, сначала попадает в воротную вену печени, где его концентрация многократно превышает таковую в периферической крови.

б) Регуляция секреции инсулина. Секреция инсулина прежде всего стимулируется повышением концентрации глюкозы и аминокислот в плазме крови, а также некоторыми гастроинтестинальными гормонами.

1. Регуляция синтеза субстратом. Синтез инсулина усиливается при повышении концентрации в плазме крови глюкозы, аминослот (прежде всего лейцина, а также аргинина и аланина), ацетоуксусной кислоты и в меньшей степени жирных кислот.

2. Роль ионных каналов. Концентрация глюкозы в плазме служит, несомненно, наиболее важным регулятором секреции инсулина. Как представлено на рис. 2, глюкоза отчасти действует через ионные каналы в клеточной мембране. Она поступает в клетку и распадается в ходе гликолиза. При этом образуется АТФ, который ингибирует АТФ-чувствительные калиевые каналы (К_АТФ-каналы) в клеточной мембране.

Эти каналы необходимы для поддержания мембранного потенциала. Их ингибирование приводит к деполяризации, которая инициирует открывание кальциевых каналов. Последующее повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к стимуляции секреции инсулина.

P.S. Глюкокиназа, фосфорилирующая глюкозу и таким образом запускающая гликолиз, в В-клетках имеет очень низкую аффинность, ее полунасыщение субстратом наблюдается только при концентрации глюкозы 10 ммоль/л. Поэтому образование АТФ и секреция инсулина достигают максимального значения только при очень высокой концентрации глюкозы (гораздо больше 10 ммоль/л).

Гиперкалиемия способствует выработке инсулина, а гипокалиемия тормозит его секрецию из-за влияния концентрации K⁺ на уровень мембранного потенциала.

Ингибирование К_АТФ независимо от глюкозы приводит к деполяризации клеточной мембраны и к выработке инсулина. Так действует сульфонилмочевина, которая за счет ингибирования канала К_АТФ усиливает секрецию инсулина. Поэтому она используется как оральное антидиабетическое средство.

P.S. Фазы секреции инсулина. Продукция инсулина происходит пульсаторно. Если при потреблении глюкозы резко повышается ее концентрация в крови и затем сохраняются высокие абсолютные значения, то происходит двухфазная секреция инсулина: сначала быстрое транзисторное повышение секреции в течение 10 мин, затем вторичное возрастание выделения гормона.

Часть инсулиносодержащих везикул может экзоцитироваться сразу при повышении внутриклеточной концентрации кальция, в то время как другая часть должна быть подготовлена к освобождению. При стабильно высокой концентрации глюкозы секреция инсулина снова снижается примерно через 2-3 ч.

3. Стимуляция гастроинтестинальными и панкреатическими гормонами. Синтез инсулина стимулируется глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (GLP), глюкагоном, секретином, желудочным ингибиторным пептидом (GIP), гастрином, кортикотропином (АКТГ) и соматотропином (действуют через инозитолтрифосфат), а также холецистокинином (действует через инозитолтрифосфат и диацилглицерол).

Действие гормонов усиливает влияние глюкозы на секрецию инсулина, т. е. они сенсибилизируют В-клетки к глюкозе. При низкой концентрации глюкозы в плазме гормоны не действуют.

Усиленное действие гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсулина наблюдается во время приема пищи: еще до всасывания питательных веществ в кишечнике и до повышения концентрации в плазме глюкозы и аминокислот, секреция инсулина повышается. Поэтому при пероральном приеме глюкозы она значительно сильнее, чем при внутривенном введении.

4. Торможение секреции инсулина. Секреция инсулина затормаживается соматостатином, амилином и панкреастатином. Соматостатин образуется и секретируется в близлежащих D-клетках островков Лангерганса. Его секреция стимулируется глюкозой, аминокислотами, жирными кислотами, ацетилхолином, адреналином (через β-рецепторы), глюкагоном, вазоактивным интестинальным пептидом (ВИП), секретином и холецистокинином.

5. Регуляция вегетативной нервной системой. Ацетилхолин стимулирует секрецию инсулина путем активации деполяризующих натриевых каналов. Симпатическая система тормозит секрецию инсулина за счет норадреналина (через α-рецепторы) и комедиатора галанина, также участвующего в процессе. Они, по крайней мере, частично действуют через активацию калиевых каналов, которые гиперполяризуют клетку.

Селективная активация β-рецепторов стимулирует выделение глюкагона, паракринно усиливающего секрецию инсулина, из соседних А-клеток.

в) Действие инсулина. Основное действие инсулина заключается в накоплении энергии в случае, если наблюдается избыток энергетических субстратов (например, глюкозы).

1. Метаболические эффекты. Действие инсулина нацелено на накопление энергетических субстратов: инсулин стимулирует потребление клетками (прежде всего мышечными и жировыми) глюкозы, аминокислот и жирных кислот. Потребление глюкозы клетками в частности, стимулируется усиленным встраиванием в клеточную мембрану глюкозного транспортера, GLUT4. Инсулин способствует разрушению триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП крови.

Образующиеся при этом свободные жирные кислоты и глицерин под воздействием инсулина поступают в жировую ткань и там снова накапливаются. Инсулин стимулирует образование гликогена и синтез белков (рис. 3), но в тоже время тормозит липолиз, гликогенолиз, протеолиз и глюконеогенез. С другой стороны, инсулин стимулирует гликолиз.

2. Действие на внутриклеточный транспорт. Действие инсулина отчасти связано с активацией Na⁺/Н⁺-обменника и Na⁺, К⁺, 2Cl^--котранспортера в клеточной мембране. Активность обоих переносчиков приводит к набуханию клеток, что, по крайней мере в печени, ингибирует распад макромолекул (гликогена и белков). Активация Na⁺/Н⁺-обмен-ника далее приводит к клеточному алкалозу.

Поскольку оптимальный рН главных ферментов гликолиза находится в щелочной области, инсулин стимулирует гликолиз за счет вызываемого им алкалоза. Натрий, проникающий в клетку через Na⁺/Н⁺-обменник и Na⁺,К⁺,2С1^--котранспортер, выкачивается из клетки с помощью Na⁺/К⁺-АТФазы в обмен на К⁺.

Следствием активации Na⁺,К⁺,2С1^--котранспортера и Na⁺/К⁺-АТФазы является поступление в клетку К⁺. Связывание фосфата с глюкозой, поступающей в клетку, также приводит к потреблению фосфата. Наконец, инсулин стимулирует попадание в клетку Mg²⁺. Наряду с этим повышается всасывание Na⁺ в почках через стимуляцию эпителиального натриевого канала.

3. Действие на силу сердечных сокращений и клеточное деление. Инсулин повышает мощность сердца. Он стимулирует деление клеток и участвует в ростовых процессах.

4. Инсулин и старение. Активация фосфатидил-инозитол-(PI) 3-киназного пути с помощью инсулина, по-видимому, играет важную роль при старении. Торможение этого действия увеличивает продолжительность жизни у многих видов животных, возможно, и у человека.

г) Сахарный диабет. Абсолютный или относительный недостаток инсулина приводит к сахарному диабету.

1. Абсолютный недостаток инсулина. В-клетки поджелудочной железы могут быть разрушены при аутоиммунном заболевании, в ходе которого образуются антитела к элементам В-клеток и островки Лангерганса становятся мишенью для собственной иммунной системы. В результате секреция инсулина снижается или полностью прекращается. При абсолютном недостатке инсулина пациент вынужден постоянно принимать инсулин (инсулинозависимый сахарный диабет, или сахарный диабет 1-го типа).

P.S. Диабет после инфекций. Нередко сахарный диабет 1-го типа возникает после вирусной инфекции. Раньше предполагали, что сходство вирусных белков с антигенами В-клеток поджелудочной железы приводит к тому, что лимфоциты, направленные против возбудителей болезни, разрушают только В-клетки. Вирусная инфекция, однако, вызывает аутоиммунную реакцию путем активации toll-подобных рецепторов вирусными белками.

Следствием является образование интерферона а, который стимулирует выделение молекул МНС I в В-клетках поджелудочной железы. Только при экспрессии МНС I В-клетки уязвимы для действия иммунной системы. Если образуются Т-лимфоциты к антигенам В-клеток и воспаление в островках Лангерганса индуцирует экспрессию молекул МНС I, то развивается аутоиммунное заболевание, разрушающее В-клетки и вызывающие сахарный диабет.

2. Относительный недостаток инсулина встречается гораздо чаще, чем абсолютный. При этом концентрация инсулина в крови часто повышена, однако органы менее чувствительны к гормону. Причинами может служить снижение плотности рецепторов из-за постоянно увеличенной концентрации инсулина или из-за генетических дефектов рецепторов или участников внутриклеточных сигнальных каскадов. Пациенты с относительным недостатком инсулина часто страдают от ожирения, которое снижает периферическую чувствительность к инсулину.

Развитию ожирения способствует множество вариантов генов. Кроме того, на развитие ожирения влияет доступность и качество пищи, физическая активность, настроение и т. д. Для лечения сахарного диабета, вызванного относительным недостатком инсулина (инсулиннезависимый сахарный диабет, или сахарный диабет 2-го типа), применяют диету, пероральные антидиабетические препараты и физические упражнения. На более поздней стадии диабета 2-го типа секреция инсулина может снижаться из-за повреждения В-клеток, в этом случае становится необходимым его терапевтическое введение.

Относительный недостаток инсулина может возникать при повышенной секреции гормонов, вызывающих увеличение концентрации глюкозы в плазме крови (рис. ниже). К их числу относятся соматотропин, тиреоидные гормоны, глюкагон, глюкокортикоиды (стероидный диабет) и катехоламины.

д) Последствия сахарного диабета. Сахарный диабет — глубокое нарушение метаболизма углеводов, белков и жиров. Основной причиной негативных последствий является гипергликемия.

1. Острый эффект абсолютного недостатка инсулина. Абсолютный недостаток инсулина приводит к расщеплению жиров и белков, повышению концентрации глюкозы в плазме, аминокислот и жирных кислот в крови. Накопление жирных кислот и кетоновых тел (ацетоуксусная кислота и β-гидроксибутират) приводит к метаболическому ацидозу. Респираторная компенсация метаболического ацидоза вызывает сильно учащенное дыхание (дыхание Куссмауля). Замедленный распад липопротеинов приводит к гиперлипопротеинемии.

Чем больше концентрация глюкозы в плазме крови, тем больше глюкозы фильтруется в почечных клубочках. Если отфильтрованное количество глюкозы превышает максимальную транспортную способность почечных канальцев (превышение почечного порога), то происходит ее выделение почками (глюкозурия). Содержащая глюкозу, сладкая моча дала название заболеванию — сахарный диабет.

Не прошедшая реабсорбцию глюкоза препятствует обратному всасыванию воды и электролитов (осмотический диурез) и приводит к росту их содержания в моче. Жажда и необходимость выделять большое количество воды могут быть первыми признаками сахарного диабета. У пациентов часто наблюдается обезвоживание.

Концентрация K⁺ и фосфата в клетках в отсутствие инсулина снижается. Тем не менее их содержание в плазме крови обычно не увеличивается, так как K+ и фосфат интенсивно выводятся почками.

Нарушение энергетического, водного и электролитного обменов при некомпенсированном сахарном диабете может сильно ухудшать функционирование нервной системы, приводя к потере сознания (диабетическая кома).

2. Острые эффекты относительного недостатка инсулина. Последствия сахарного диабета при относительном недостатке инсулина немного другие: так как для влияния на метаболизм липидов и белков требуются более низкие концентрации гормона, чем для эффектов на углеводный обмен, в случае относительного недостатка инсулина преобладает гипергликемия, тогда как, например, ацидоз встречается реже.

3. Поздние осложнения при сахарном диабете. При хроническом абсолютном или относительном недостатке инсулина гиперлипидемия и гипергликемия вызывают ряд других нарушений.

Глюкоза связывает белки и изменяет их свойства. В результате возникают конечные продукты гликирования (advanced glycation end products, AGE). Среди прочих гликозилируется и гемоглобин. Продукт гликозилирования HbA1с служит диагностически значимым маркером ранней гипергликемии, поскольку даже после нормализации концентрации глюкозы в плазме его уровень остается повышенным. Только после разрушения содержащих HbA1c эритроцитов (продолжительность жизни примерно 100 дней, при сахарном диабете немного меньше) гликозилированный гемоглобин исчезает.

Конечные продукты гликирования могут вызывать образование соединительной ткани. За счет гликозилирования и образования соединительной ткани стенки сосудов утолщаются, тогда как функциональные ткани вытесняются. Повреждение сосудов приводит к сердечным приступам, периферическим нарушениям кровоснабжения и отмиранию сетчатки глаза. Особенно страдают почки (диабетическая нефропатия). Повреждение почек вызывает развитие гипертонии, которая приводит к дальнейшим нарушениям сосудов.

Избыток глюкозы служит причиной образования сорбитола, который задерживает воду и способствует ее накоплению в хрусталике глаза. Хрусталик при этом становится мутным (катаракта). Чтобы избежать отека, клетки выделяют инозитол, но его затем не хватает для синтеза фосфолипидов мембраны. В результате происходит повреждение нервов (диабетическая нейропатия).

е) Гиперинсулинизм. Избыток инсулина часто является вследствием неадекватного ятрогенного введения инсулина или пероральных антидиабетических средств; важнейшие последствия — гипогликемия и гипокалиемия.

1. Гиперинсулинемия. Избыток инсулина иногда возникает при наличии опухоли, клетки которой секретируют инсулин, или неадекватной стимуляции его продукции. При высокой концентрации аминокислот в крови (например, из-за нарушенной их деградации при печеночной недостаточности) секреция инсулина, обусловливающая концентрацию глюкозы в плазме крови, может становиться несоразмерно высокой.

Однако чаще всего ятрогенный избыток инсулина наблюдается, если при лечении сахарного диабета вводят слишком много гормона или пероральных антидиабетических средств. При лечении сахарного диабета необходимо учитывать, что потребность в инсулине снижается при физической активности и определенная в больнице доза будет слишком высока для применения после выписки пациента.

2. Последствия гиперинсулинемии. Важнейшее следствие избытка инсулина — острая гипогликемия. Даже доза инсулина, подобранная для коррекции диабетической гипергликемии, может вызвать негативные эффекты. Под влиянием инсулина клетки, утратившие K⁺ и фосфат во время его недостатка, потребляют K⁺ и фосфат. Интенсивный захват K⁺ иногда приводит к тяжелой гипогликемии. В результате происходит нарушение возбудимости, которое особо опасно для сердца.

P.S. Гипогликемия:

- Причины. Гипогликемия (концентрация глюкозы в плазме составляет менее 3 ммоль/л) возникает из-за недостаточного питания (например, при алкоголизме) или из-за ограниченного всасывания ее в кишечнике. Гипогликемия возникает также при (относительном) избытке инсулина, например при неадекватном лечении сахарного диабета, при развитии выделяющих инсулин опухолей, у детей, рожденных от матерей, страдающих диабетом, или при стимуляции выработки инсулина посредством аминокислот (например, при печеночной недостаточности).

После приема пищи (постпрандиально) слишком быстрое повышение концентрации глюкозы и аминокислот в плазме может привести к неадекватно возросшему синтезу инсулина (особенно после резекции желудка, так называемый демпинг-синдром или поздний демпинг). Крайне редко гипогликемию может вызывать выработка активных антител к рецепторам инсулина. При печеночной и почечной недостаточности, как и при некоторых генетических дефектах ферментов (в т. ч. галактоземии, наследственной непереносимости глюкозы), образование глюкозы ограниченно, что способствует развитию гипогликемии.

Повышенная потребность в глюкозе наблюдается при тяжелой физической работе, опухолях, тяжелых инфекциях и температуре. Снижение секреции гормонов, способствующих развитию гиперкликемии (глюкокортикоидов, адреналина, соматотропина, глюкогона), тоже приводит к гипогликемии.

- Последствия. Гипогликемия прежде всего нарушает нервную систему (нейрогликопения), функционирование которой зависит от постоянного поступления глюкозы. В результате развиваются чувство голода, нервозность, тремор, ухудшение умственных способностей, потеря сознания и необратимое повреждение мозга, ведущее к его смерти. Активация симпатической нервной системы приводит к потоотделению, тахикардии и повышению АД.

Похожие нарушения могут встречаться при потреблении пищи после голодания (реалиментация). При длительном воздержании от приема пищи (постголод, нарушение пищеварения) недостаточная секреция инсулина приводит к дефициту содержания K+ и фосфатов, как при сахарном диабете. Реалиментация стимулирует выработку инсулина у пациентов, в ряде случаев вызывая опасную для жизни гиперкалиемию и гиперфосфатемию. Реалиментации нередко подвержены пациенты, страдающие от алкоголизма.

Алкоголь не стимулирует секрецию инсулина и при питании исключительно алкоголем возникает недостаток инсулина, как при голодании.

ж) Глюкагон. Основной задачей глюкагона является обеспечение энергетических субстратов при гипогликемии или повышенных затратах энергии.

1. Секреция. Глюкагон — это пептид (29 аминокислот), образующийся в А-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника из белка-предшественника (препроглюкагона). От энтерального проглюкагона также отщепляется глюкагоноподобный пептид GLP1.

Секреция глюкагона стимулируется развитием гипогликемии, повышением концентрации аминокислот и снижением концентрации свободных жирных кислот. Кроме того, выделению глюкагона способствуют ацетилхолин, адреналин (β-рецепторы) и гастроинтестинальные гормоны. Секрецию ингибируют γ-аминомасляная кислота и соматостатин.

2. Действие. Действие глюкагона сначала направлено на мобилизацию субстратов энергии. Глюкагон стимулирует гликогенолиз, липолиз, образование кетоновых тел из жирных кислот, распад белков и глюконеогенез из аминокислот. Инсулин и глюкагон, таким образом, действуют антагонистически. При введении аминокислот секреция обоих гормонов препятствует изменению концентрации глюкозы в плазме и свободных жирных кислот в крови. Другие эффекты глюкагона включают увеличение сердечного выброса (в очень высокой концентрации), а также рост скорости клубочковой фильтрации в почках.

3. Недостаток глюкагона. Возникает при повреждении поджелудочной железы. Однако в этом случае более серьезные последствия вызывает одновременно развивающийся дефицит инсулина.

Изолированный дефицит глюкагона не приводит к серьезным нарушениям, так как он может компенсироваться секрецией гормонов-агонистов (в том числе адреналином) и снижением выделения инсулина.

4. Избыток глюкагона. Избыток из-за опухоли А-клеток встречается редко. Он требует повышенной секреции инсулина и может привести к его относительному недостатку.

з) Резюме:

1. Инсулин. Инсулин — пептид, который вырабатывается в В-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на повышение концентрации глюкозы, нескольких аминокислот и ацетоуксусной кислоты в крови. Секреция инсулина усиливается под действием ацетилхолина и некоторых гастроинтестинальных гормонов (включая глюкагоноподобный пептид GLP), а подавляется соматотропином и глюкагоном через активацию симпатической нервной системы. Глюкоза стимулирует секрецию за счет К_АТФ-каналов.

2. Эффекты инсулина:

• стимуляция потребления клетками глюкозы, аминокислот и жирных кислот, K⁺, фосфатов и Mg²⁺ (прежде всего в мышечных и жировых клетках);

• стимуляция распада триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП, а также накопления триглицеридов в жировой ткани;

• ингибирование липолиза, гликогенолиза, протеолиза и глюконеогенеза, а также стимуляция гликолиза;

• повышение реабсорбции Na⁺ почками и увеличение сердечного выброса, а также стимуляция пролиферации и роста клеток.

Сахарный диабет является следствием абсолютного (1-го типа) или относительного (2-го типа) недостатка инсулина. При заболевании происходит расщепление гликогена, жиров и белков, что приводит к повышению концентрации глюкозы, аминокислот и жирных кислот в крови. В результате ацидоза развивается дыхание Куссмауля, избыточное выведение воды и электролитов приводит к обезвоживанию. В ряде случаев наступает диабетическая кома. Гиперинсулинемия приводит к гипогликемии, при введении инсулина и реалиментации развиваются гипокалиемия и гипофосфатемия.

3. Глюкагон. Глюкагон секретируется в А-клетках поджелудочной железы и в кишечнике при гипогликемии, повышении концентрации аминокислот и снижении концентрации свободных жирных кислот. Он вызывает гликогенолиз, липолиз, образование кетоновых тел из жирных кислот, разрушение белков и глюконеогенез из аминокислот. Недостаток глюкагона способствует возникновению гипогликемии, избыток глюкагона ведет к развитию сахарного диабета.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Гормоны коры надпочечников - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.5.2025