Несмотря на свои большие возможности метод CoMFA имеет ряд недостатков:
1) метод в его стандартной форме не учитывает энтропийный фактор взаимодействия лиганд—рецептор;
2) метод не учитывает возможность образования водородных связей между молекулами лиганда и рецептора;
3) потенциал Леннард—Джонса, учитывающий стерическую составляющую суммарной энергии взаимодействия, весьма чувствителен к изменению расстояния в точках вблизи атомов молекулы, что вынуждает использовать значение 30 ккал/моль в качестве граничного;
4) контурные карты, используемые для интерпретации результатов CoMFA иногда имеют ряд разрывов и отражают только участки, находящиеся вне молекулы.

С помощью метода CoMSIA (Comparative molecular similarity analysis) — метод сравнительного анализа индексов подобия сделана попытка преодолеть некоторые недостатки CoMFA. Обычно подобие оценивается с помощью следующих физико-химических свойств: атомного радиуса, атомного заряда, log P, Cd и Са. В качестве статистического метода (как и в CoMFA) используется PLS-метод.

Использование математического аппарата позволяет избежать недостатков метода CoMFA, обусловленных наличием отсекаемых значений. Кроме того, строящиеся в рамках метода контурные карты легче интерпритируются по сравнению с картами, полученными методом CoMFA.

Рецепторно-лигандное взаимодействие положено в основу еще двух методов QSAR. Особенность первого, так называемого «допинг» метода, заключается в установлении трехмерной структуры рецепторно-лигандного комплекса, который может быть сформирован как с лабильными, так и с жесткими молекулами биологически активных веществ. В зависимости от используемых дескрипторов для «докинг» метода разработаны различные программы: DOCK, Flex, FLOG, GOLD, PRO SELECT.

Ко второму методу относятся программы SPROUT, LUDI, PRO LIGAND, LEGEND, CONCEPTS, MCSS, HOOK, SPLICE и др., использующие индикаторные (de novo константы) дескрипторы. Они кодируют в неявном виде различные структурные особенности соединений (свойства Са и Cd, наличие или отсутствие водородной связи внутри молекул, орто-эффекты, цис-, транс- или стереоизомерию), поэтому отнести их к какому-либо одному классу трудно.

Индикаторные дескрипторы особенно полезны на ранних стадиях исследований. С их помощью могут формироваться комбинации различных подвыборок веществ с рассматриваемой активностью для получения обучающей выборки, предназначенной для QSAR.

В совокупности различные способы определения связи структура—активность образуют один из важнейших методологических подходов для выявления закономерностей LADMER, которые в большинстве случаев осуществляются с применением компьютерной техники и соответствующего математического обеспечения.

- Читать далее "Искусственные нейронные сети. Функции нейронных сетей"