К наиболее распространенными программами, с помощью которых представляется возможность прогнозировать ADME/t (токсичность) относятся следующие:
1. Техника распознавания образов. В ее основе лежит прогноз токсичности, базирующийся на данных структуры веществ. Например, программа MULTICASE, использует методы сравнительного анализа структурных элементов молекул с аналогичными фрагментами веществ с известной токсичностью. Используя так называемые статистически взвешенные величины можно прогнозировать токсическое действие веществ. К этой группе относятся также программы CASE, TOPKAT и ADAPT.
2. Система, учитывающая свойства веществ (DEREK, HAZAR-EXPERT). С помощью этих программ можно вычленить молекулярные фрагменты, с которыми соединение приобретает риск возникновения токсичности. Полученные этими методами данные могут быть использованы в других программах, в которых осуществляется дизайн и скрининг биологически активных веществ.

Существуют базы данных, располагающих информацией о конкретном виде токсичности, например, мутагенности. В одной из них (CCRIS) можно прогнозировать мутагенную активность веществ, которая в опытах in vitro соответствует тесту Эймса (как с активацией, так и без активации тестируемого соединения).

Для каждого вещества, которое поступает для обработки, в этой программе заложены данные, образующие два класса дескрипторов. Во-первых — топологические индексы и общие свойства молекул, с которыми работают операторы. Во-вторых, обязательно используется информация, которая содержится в других источниках. Например, в программах MDL и MOLSKEYS, содержащих информацию о разнообразности и подобии веществ. Различные виды токсичности и их прогнозирование представлены в сети Интернет (TOXNET).

Ранее указывалось, что невозможно описать зависимость структура—активность с помощью одного дескриптора. Тем не менее, существуют дескрипторы (липофильность, способность соединений к образованию водородных связей, молекулярная масса), наиболее часто встречающиеся в такого рода исследованиях.

Наиболее распространенная группа дескрипторов межмолекулярных взаимодействий для анализа структура—активность связана с липофильностью (IgP, Ig D). В большинстве случаев оценку липофильности осуществляют экспериментальными методами.

Расчет липофильности может проводиться по различным схемам, включая аддитивость вкладов липофильных констант атомов: PROLOGP (Broto), MOLCAD (Chose Crippen), CHEMICALC 2 (Suzuki); фрагментов: PROLOGP (Original Rekker), SYBYL (Reversed Rekker), CLOGP (Leo Hansen), CLOGP (Klopman), KOWWIN (Meylan Howard); использование молекулярных дескрипторов: BLOGP (Bodor), SciLog p (Bodor), ASCLOGP (Van DE Waterbeemd), HINT (Abraham Vellog).

На процесс распределения соединений в системе органический растворитель—вода влияют в основном два фактора — объем молекул и их способность к образованию водородных связей. Поэтому для количественного описания вклада молекулярного объема в липофильность могут быть использованы такие дескрипторы, как молекулярная масса, молекулярный объем, молекулярная поверхность, интеграл спектров вандер-ваальсовых взаимодействий, молекулярная рефракция и молекулярная поляризуемость.

Анализ большинства компьютерных программ, предназначенных для расчета IgP показал, что точность расчета липофильности простых нейтральных органических соединений удовлетворительная, а сложных соединений, особенно лекарств, содержащих многие функциональные группы, — весьма невысокая. Это можно объяснить тем, что в большинстве расчетов используется не точная аддитивная схема вкладов коэффициентов распределения соединений в системе октанол—вода, а аддитивность логарифмов вкладов атомов и фрагментов. Кроме того, опубликовано мало результатов экспериментальных определений липофильности соединений, содержащих несколько катионных и/или анионных групп. В то же время именно такие данные должны составлять основу для точных расчетов липофильности сложных ионизированных соединений.

- Читать далее "Молекулярный потенциал липофильности. Термодинамика водородной связи"