Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
Теоретические предпосылки предполагают вовлечение в процесс связывания с белками ацилглюкуронидов нуклеофильного замещения.
В последнее время подтверждено, что в организме человека и экспериментальных животных имеет место образование ацилглюкуронидов, где в качестве субстратов может выступать эндогенное вещество (билирубин).
Конъюгаты лекарственных средств могут содержать и некоторые другие углеводы (глюкозу, галактозу, ксилозу). В частности, в живых организмах происходит синтез билирубин-Р-О-ксилозида, ретиноилгалактозида, различных N-ацетиламиногли-козидов стероидов и P-D-глюкозида билирубина. Наиболее распространены ферменты, катализирующие образование таких соединений в организме беспозвоночных животных и растений. В этом отношении особое место занимает реакция конъюгации ксенобиотиков с глюкозой, заменяющая в растительных и низших животных организмах глюкуроновую конъюгацию. Среди млекопитающих гликозидная конъюгация встречается в организмах кролика, мышей, крысы и человека.
Механизм образования P-D-глюкозидов окончательно не выяснен. Однако по аналогии с глюкуронидами можно представить, что он включает две стадии.
О-глюкоза-1 -фосфат + УДФ — УДФ-а-О-глюкоза + Н4Р207, УДФ-а-Э-глюкоза + ROH -> RO-P-D-глюкоза + УДФ + Н20.
Реакции катализируются соответственно УДФ-глюкозопирофосфорилазой и УДФ-глюкозилтрансферазой. УДФ-глюкозилтрансфераза млекопитающих локализована в основном и микросомах печени и в незначительном количестве — в почках и тонком кишечнике кроликов. Оптимумы рН печеночного и почечного ферментов кролика соответственно равны 7,0 и 8,0. Оба фермента обладают субстратной специфичностью и их относительная активность значительно меньше UGT.
Механизм образования P-D-глюкозидов
Для синтеза углеводных конъюгатов необходимы уридинди-фосфатные коферменты, а для синтеза эфирсульфатов, сложных эфиров фосфорной кислоты и метиловых производных ксенобиотиков — аденозиновые. В метаболизме ксенобиотиков наиболее часто участвуют арилсульфаты, алилсульфаты и сульфаматы. Сульфатные конъюгаты присутствуют тогда, когда образуются следующие связи: С—О—S, N—S, N—С—S, Р—О—S, S—S. Синтез сульфатов протекает в три этапа.
В результате первых двух реакций получается аденозин-3-фосфат-5-фосфосульфат (ФАФС), для которого промежуточными продуктами будут две молекулы АТФ и неорганический сульфат. Указанные реакции катализируют соответственно АТФ-сульфурилаза, АФС-киназа и сульфотрансфераза. АТФ-сульфурилаза и АФС-киназа относятся к растворимым ферментам и локализованы в цитозоле клеток. Сульфотрансфераза обнаружена в растворимой фракции клеток, эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Растворимая сульфотрансфераза катализирует образование эфиров серной кислоты в случае следующих субстратов: фенолов, эстрогенов, андростенолона, тестостерона, диоксикортикостерона, спиртов, ариламинов, лактозы и аскорбиновой кислоты. Мембраносвязанный фермент участвует в синтезе хондриотин-4-сульфата, гепарина и гепарансульфатов, цереброзитсульфата.
- Читать далее "Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза"
Оглавление темы "Ферменты метаболизирующие лекарства":1. Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой
2. Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT
3. Гены UGT. Значение UGT для организма
4. Функции UGT. Распространенность UGT в организме
5. Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов
6. Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств
7. Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы
8. Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
9. Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза
10. Изоферменты SULT. Метаболизм лекарственных препаратов