Гены UGT2B были картированы в 4-й хромосоме (4ql3 и 4q27). Они кодируются отдельно и содержат 6 экзонов. В настоящее время идентифицированы транскрипты UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B11, UGT2B15 и UGT2B17. Кроме того, клонирован ген UGT2A1, локализующийся в обонятельных тканях.

Наличие изоформ UGT обнаружено практически во всех таксономических группах позвоночных животных, начиная от рыб и кончая всеми млекопитающими. В организме новорожденных активность фермента низкая, однако к 1—3 месяцам жизни она сравнима с таковой у взрослых. Трансфераза находится в кишечнике, легких, головном мозге, почках, обонятельном эпителии, но главным органом, в котором идет образование глюкуронидов, является печень. Различные изоформы UGT в неодинаковой степени экспрессируются в различных органах и тканях. Так UGT1A1, катализирующий глюкуронирование билирубина экспрессируется, главным образом, в печени, но не в почках.

Однако, UGT1A6 и UGT1A9, для которых маркерными субстратами являются фенолы экспрессируются в равной степени как в печени, так и в почках.

Многочисленные лекарственные средства относятся к непосредственным субстратам UGT и еще большая часть является опосредованными субстратами, т. е. образующимися в реакциях, катализируемыми ферментами первой фазы метаболизма ксенобиотиков.

Начальный этап исследования физиологической роли глюкуронизации в организме человека был основан на выделении и очистке белков UGT из печени. Внедрение новых технологий молекулярной биологии привело к идентификации новых изоформ фермента, установлению каталитических функций UGT. Освещена их роль в развитии различных патологий у человека, в том числе и неконъюгированных гипербилирубинемий, канцерогенеза, аутоиммунных процессов.

Открытие в 1991 г. UGT, превращающей билирубин человека в соответствующий глюкуронид, послужило началом изучения локуса UGT1A. Начиная с этого времени, идентифицировано 33 аллели UGT1A1 и стало понятным, что неконъюгированная гипербилирубинемия — результат гомозиготной или компаундной гетерозиготной мутации этой изоформы. UGT1A1 является единственным эффективным ферментом глюкуронизации билирубина у человека. Это было доказано после обнаружения мутаций исключительно экзон 1 — кодирующего участка UGT1A1, которые приводят к полному отсутствию глюкуронизации билирубина у больных людей.

Из-за этого все остальные продукты гена UGT1A1 интактны. Полное отсутствие активности UGT1A1 ведет к летальному типу 1 болезни Криглера-Найара. Снижение активности билирубина меньше, чем на 30 %, характерно для болезни Криглера-Найара типа 2. Установлено также, что причиной болезни Гилберта является мутация промотора UGT1A1, приводящая к уменьшению экспрессии продуктов этого гена. Анализ известных 32 полиморфных аллелей UGT1A1 показал, что мутантные аллели как при типе 1, так и при типе 2 болезни Криглера-Найара, могут затрагивать все пять экзонов. Различные комбинации мутаций промотора и гомозиготной или компаундной гетерозиготной комбинации, кодирующих участков мутантных аллелей может привести ко всем описанным выше патологиям. На основании этих исследований полагают, что неконъюгируемая билирубинемия наследуется скорее по аутосомно-рецессивному типу.

- Читать далее "Функции UGT. Распространенность UGT в организме"