В предыдущих статьях были рассмотрены ферментные системы, катализирующие реакции окисления лекарств у атомов углерода их молекулы. Целый ряд важных окислительных реакций связан с определенными центрами органических веществ, содержащих атомы азота. Такие ксенобиотики, как правило, вовлекаются в метаболические процессы четырех типов: N-гидроксилирование, N-окисление, N-деакилирование и дезаминирование.

Долгое время считалось, что ферменты, катализирующие эти реакции относятся к цитохром Р450-зависимым. Затем оказалось, что действительно, некоторые их них, например процессы N-деалкилирования, катализируются как CYP, так и какими-то другими ферментами. Предварительное изучение свойств последних позволило выделить их в отдельную группу, которая получила название N-оксидаз или аминооксидаз смешанной функции. Такое название указывало на их широкую субстратную специфичность. В настоящее время установлено, что эти ферменты относятся к флавопротеинам, катализирующим окисление ксенобиотиков, содержащих нуклеофильный гетероатом (азот, сера, фосфор). Эта группа флавопротеинов была названа флавинмонооксигеназами (FMO).

Изучение распространения FMO в организме млекопитающих свидетельствует о его широких границах. Фермент обнаружен во многих органах и тканях человека, свиньи, мышей, крыс и кроликов. По своим свойствам он напоминает бактериальную люциферазу и циклооксигеназу, а также близок флавопротеину цитозольной фракции Trypanosoma cruzi.

В настоящее время насчитывается по крайней мере пять изоформ фермента (FMOl, FM02, FM03, FM04 и FM05). Все они содержат в своей молекуле 1 моль ФАД, нековалентно связанного с белком. Консервативным участком FMO является N-терминальная часть, связывающая НАДФН и ФАД.

Наибольший успех достигнут при изучении тканевого распределения FMO при использовании в качестве экспериментального животного — кролика. Показано, что мРНК, кодирующая FM01 экспрессируется в высоких количествах в печени и кишечнике. Для FM02 основным органом являются легкие. Экспрессия мРНК, кодирующих FM03, FM04 и FM05 наибольшая в печени и почках кролика и незначительная, либо вовсе не регистрируемая в легких. В целом, для большинства экспериментальных животных характерно преобладание FM01 в печеночной ткани. В организме человека среди всех изоформ FMO доминирующей в печени является FM03. В силу того, что изоэнзимы FMO значительно отличаются по субстратной специфичности друг от друга, довольно сложно переносить данные, полученные в опытах на экспериментальных животных, на человека.

В отличие от CYP450 изоэнзимы FMO не индуцируются полициклическими углеводородами и барбитуратами. Однако отмечается, в некоторых случаях, противоположное действие ксенобиотиков на эти две ферментные системы. Так индол-3-карбинол (алкалоид крестоцветных) значительно ингибирует процесс экспрессии FM01 в печени и кишечнике крыс, в то время как индуцирует содержание CYP1A1 в печени.

Подобно другим ферментам FMO находится под гормональным контролем. Так, печень самок мышей обладает большей суммарной ферментативной активностью, чем самцов. При этом у самок предпочтительной формой является FM01, а у самцов — FM03 [204]. Если FM02 легких кроликов индуцируется прогестероном, то FM02 почек — глюкокортикоидами.

- Читать далее "Реакции катализа. Механизмы катализа"