Простагландинсинтетаза микросом семенных пузырьков барана окисляет V с выходом продуктов реакции (—)-VI. и (+)-VI. в соотношении 54:46. Для монооксигеназной реакции оно составляет 89:11 (интактные микросомы крыс), 62:38 (индуцированные фенобарбиталом) и 69:31 (индуцированные 3-ме-тилхолантреном).

Представленные результаты свидетельствуют о том, что для реакции эпоксидирования характерно избирательное (частичное) образование из субстрата продукта, содержащего центр асимметрии. Это один из четырех возможных случаев стереохи-мической специфичности действия ферментов при метаболизме ксенобиотиков. В данном случае для простагландинсинтетазы отсутствует стереохимическая специфичность действия.

Парацетамол (ацетаминофен) в организме человека и подопытных животных образует сульфат и глюкуронид. Значительная часть этого препарата окисляется монооксигеназами с образованием N-оксипарацетамола, который, будучи нестабильным промежуточным соединением, превращается в химически реакционноспособный имидохинон. Если в среде содержится эквимолярное количество глутатиона, имидохинон превращается в нетоксичный метаболит. В опытах на животных он обнаруживается в моче в виде производных меркаптуровой кислоты.

Микросомы семенных пузырьков барана и мозгового слоя почек кролика в присутствии арахидоновой кислоты катализируют соокисление парацетамола до электрофильного метаболита, который также образует конъюгат с восстановленным глутатионом. В атмосфере азота скорость образования такого конъюгата снижалась на 80 %. Индометацин и антиоксиданты блокируют эту реакцию, а метирапон не оказывает на нее существенного влияния. Образование конъюгата — ферментативный процесс, поскольку он зависит от концентрации микросомного белка в пробе.

Гидроперекись линолевой кислоты также способна инициировать метаболизм парацетамола. Однако скорость соокисления субстрата значительно ниже, чем в случае использования арахидоновой кислоты. Ингибирующий эффект в этом случае оказывают только антиоксиданты.

В отличие от цитохром Р450-зависимых ферментов простагландинсинтетаза в качестве интермедиата не образует N-гидроксильного производного парацетамола. По-видимому, при этом каталитическом процессе образуются соответствующие радикалы, которые при взаимодействии с глутатионом превращаются в меркаптуровые кислоты.

В биохимии чужеродных веществ для установления механизмов окислительных реакций, молекулярной организации и свойств ферментных систем, катализирующих эти процессы, в качестве субстратов используют N-, О- и S-монометил, и диметилпроизводные. Монооксигеназы осуществляют N-деметилирование этих субстратов с образованием в качестве промежуточного соединения карбиноламина. Конечными метаболитами этой реакции являются формальдегид и соответствующие N-деалкильные производные. Стехиометрия процессов позволяет регистрировать по образованию формальдегида активность ряда монооксигеназ.

Микросомы семенников барана в присутствии арахидоновой кислоты также окисляют производные монометил- и диметиланилина. Индометацин ингибирует эти процессы. Установлено, что деметилирование названных субстратов простагландинсинтетазой происходит в аэробных условиях и в отличие от монооксигеназ не характеризуется строгой субстратной специфичностью. Формальдегид образуется в инкубационной среде через 10—20 с после внесения субстрата, и процесс, как правило, продолжается 4—5 мин. Оптимальная концентрация белка микросом в пробе составляет 1 мг.

- Читать далее "Механизм N-деметилирования субстратов. Гемоксигеназа"