Т-клеточный лейкоз и лимфома взрослых: причины, клиника, лечение

Uchiyama и et al. впервые описали ТКЛ взрослых в 1977 г. как отдельное злокачественное заболевание зрелых Т-клеток, возникающее изначально у пациентов, родившихся в Юго-восточной Японии. В начале 1980-х гг. была определена связь HTLV-1 с ТКЛ взрослых при изоляции вируса из лейкозных клеток, с демонстрацией олигоклонального или моноклонального интегрированного провируса HTLV-1 в лейкозных клетках. Кроме Японии, Вест-Индия также является крупным регионом, для которого эндемичны инфекция HTLV-1 и ТКЛ взрослых.

Хотя наличие штамма HTLV-1 является предпосылкой для развития ТКЛ взрослых, инфицирование вирусом необязательно ведет к возникновению лейкоза. Более 90% инфицированных лиц остаются бессимптомными носителями. Ежегодная частота ТКЛ среди носителей HTLV-1 старше 40 лет составляет примерно 0,6-1,7 на 1000 человек. Кумулятивная частота ТКЛ взрослых среди носителей HTLV-1 составляет примерно 2-5%. Латентный период от инфицирования до развития лейкоза составляет 20 лет или более, что было установлено у мигрантов. Интересно, что средний возраст наступления ТКЛ взрослых различается у пациентов в Японии (56 лет) и Карибском бассейне (43 года).

Согласно классификации лимфом ВОЗ, ТКЛ взрослых является периферической Т-клеточной лимфомой. На основании клинического течения и лабораторных исследований, ТКЛ взрослых делится на четыре подтипа — 1) вялотекущий (5% случаев), 2) хронический (15%), 3) лимфомный тип (20%) и 4) острый или прототипичный ТКЛ взрослых (60%) для которых были сформулированы диагностические критерии.

Острый, или прототипический ТКЛ является летальным злокачественным заболеванием взрослых с клинической картиной, одинаковой для всех эндемичных регионов. Он характеризуется различным сочетанием полиорганных поражений, включая гепатоспленомегалию, системную лимфаденопатию, поражение ЦНС и кожи, с массивным присутствием многодольчатых лейкозных клеток в периферической крови. Наличие лейкозных инфильтратов в различных органах определяет клиническую картину и заболеваемость: поражение ЦНС изменяет ментальный статус пациента; лимфома печени может вести к нарушению функций печени и желтухе; поражение легких может вызывать тахипноэ, цианоз и диспноэ.

Общей чертой многих пациентов с острым ТКЛ взрослых является рефрактерная гиперкальциемия, которая может быть первым признаком и указывать на агрессивное течение заболевания. У пациентов может присутствовать слабость, летаргия, полиурия и полидипсия. Литические поражения костей, напоминающие таковые при множественной миеломе, часто присутствуют на момент диагностики, а уровень щелочной фосфатазы может быть повышен. У пациентов с ТКЛ взрослых и гиперкальциемией уровень паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина D в норме. Считается, что гиперкальциемию и резорбцию костей у пациентов с ТКЛ вызывают факторы, вырабатываемые самими лейкозными клетками.

При лимфомном типе ТКЛ также присутствует тяжелое органное поражение и высокие сывороточные уровни лактатдегидрогеназы, может возникать гиперкальциемия. В отличие от острого ТКЛ взрослых, в периферической крови присутствует менее 1% лейкозных клеток. Как лимфомоподобный, так и острый ТКЛ имеют плохой прогноз, с прогнозируемой четырехлетней выживаемостью не более 5%.

Вялотекущий и хронический ТКЛ взрослых имеют более затяжное течение; однако могут развиться в острый ТКЛ.

Поражения кожи значительно отличаются среди пациентов с ТКЛ, но присутствуют в той или иной степени при всех формах ТКЛ. Поражения кожи могут присутствовать в виде непримечательных эритематозных пятен, папул или узловых опухолей, а также в виде эритродермии. Неспецифические поражения кожи могут предшествовать манифестации острого ТКЛ взрослых, возникая иногда на два десятилетия раньше. Специфические инфильтраты кожи могут манифестировать в первую очередь при ТКЛ, а моноклональность клеток инфильтратов кожи может быть обнаружена как при реаранжировке Т-клеточного рецептора, так и интеграции ДНК HTLV-1. Такая картина возникает, если циркулирующие клетки пациентов до сих пор казались не пораженными. Для обозначения последней ситуации был предложен термин кожный тип ТКЛ взрослых. Однако не ясно, присутствует ли данная форма как независимый тип ТКЛ взрослых или он должен быть включен в вялотекущую форму. С другой стороны, он может улучшить раннюю диагностику прототипической или хронической формы ТКЛ вследствие совершенствования методов диагностики.

Критерии диагностики Т-клеточного лейкоза и лимфомы

а) Диагноз и дифференциальный диагноз Т-клеточного лейкоза взрослых. При прототипическом ТКЛ взрослых наблюдается не только характерная клиническая картина, также при исследовании лейкозных клеток выявляются специфические признаки: множество многодольчатых клеток, под названием клетки ТКЛ или цветочные клетки, присутствующих в периферической крови, обычно легко отличимых от клеток других Т-клеточных лейкозов при световой микроскопии, хотя иногда могут присутствовать случайные клетки, неотличимые от клеток Сезари. При вялотекущем или хроническом типах ТКЛ многодольчатые клетки встречаются реже, а при лимфомном типе ТКЛ они могут составлять менее 1% лимфоцитов. Диагностическим критерием является моноклональная интеграция ДНК HTLV-1 в лейкозные клетки и пораженные органы. Иммунофенотипирование показывает, что лейкозные клетки изначально обладают зрелым фенотипом CD2+/CD3+/CD4+/CD8-/CD25+. Хотя большинство этих Т-клеточных маркеров может обнаруживаться при других Т-клеточных злокачественных заболеваниях, значительная экспрессия а цепи рецептора интерлейкина 2 (CD25) может быть отнесена к отличительным особенностям ТКЛ взрослых от синдрома Сезари.

Патогистологические признаки, наблюдаемые в пораженных органах и лимфатических узлах, более вариабельны, чем характеристики периферической крови, а ТКЛ связан с лимфомами тяжелых гистологических подтипов. Дифференцировка между ТКЛ и другими периферическими Т-клеточными лимфомами, особенно HTLV-1 положительными и отрицательными случаями, невозможна на морфологических основаниях. Не существует патологических признаков, отличающих формы ТКЛ от других форм неходжкинской лимфомы. Трудности также могут возникать при дифференциации симптомов кожи при ТКЛ от грибовидного микоза (ГМ) и синдрома Сезари, так как в кожных поражениях при ТКЛ может присутствовать очаговая инфильтрация эпидермиса Т-клетками или микроабсцессы Потрье. В самом деле, результаты иммунофенотипирования пациентов, от которых были получены первые изоляты HTLV-1, были расценены как синдром Сезари и ТКЛК. Для однозначной диагностики ассоциированного с HTLV-1 ТКЛ кожи должны выполняться четыре диагностических критерия:
1) должно присутствовать установленное при гистологическом или цитологическом исследовании лимфоидное злокачественное заболевание с Т-клеточными поверхностными антигенами;
2) в периферической крови должны присутствовать патологические Т-лимфоциты, кроме лимфомного типа;
3) в сыворотке должны присутствовать анти-HTLV-l и
4) должна присутствовать клональность провирусной ДНК HTLV-1.

Факт, что первые изоляты HTLV-1 были получены от пациентов, ошибочно классифицированных как ГМ и синдром Сезари, и ранние сообщения о наличии ретровирусных частиц в коже и лимфатических узлах пациентов с этими заболеваниями, стимулировали интенсивные исследования HTLV-1 при ТКЛК. Хотя в нескольких сообщениях заявлялось о присутствии ДНК HTLV-1 в опухолевой ткани и в клеточных линиях от пациентов с ГМ, большинство исследователей, изучающих пациентов тех же географических регионов сравнимыми методами, не смогли обнаружить ДНК HTLV-1 в образцах ТКЛК. Сейчас, согласно принятой большинством исследователей точке зрения, HTLV-1 не считается причастным к патогенезу ТКЛК.

Т-клеточный лейкоз и лимфома взрослых
А. Патологический лимфоците дольчатым ядром («цветочная клетка») пациента с Т-клеточным лейкозом взрослых (ТКЛ).
Б. Опухолевые клетки ТКЛ инфильтрируют эпидермис, формируя микроабсцессы Портье.
Т-клеточный лейкоз и лимфома взрослых
Кожные проявления Т-клеточного лейкоза взрослых (ТКЛ).
А. Генерализованные папулярные инфильтраты у пациента с Ямайки с прототипным ТКЛ.
Б, В. Узловые опухоли кожи у японского пациента с ТКЛ.

б) Прогноз и лечение Т-клеточного лейкоза взрослых (ТКЛ). Прогноз ТКЛ в значительной степени зависит от подтипа. В самом обширном исследовании течения ТКЛ к настоящему времени было обследовано 818 японских пациентов с впервые выявленным заболеванием с медианой наблюдения 13,3 месяцев. Среднее время выживаемости составило 6,2 месяца для пациентов с острым типом, 10,2 месяцев для пациентов с лимфомным типом, и 24,3 месяца для пациентов с хроническим типом. Ожидаемой двух- и четырехлетней выживаемости достигли, соответственно, 16,7% и 5,0% пациентов с острым типом, 21,3% и 5,7% с лимфомным типом, 52,4% и 26,9% с хроническим типом и 77,7% и 62,8% с вялотекущим типом заболевания. Наличие гиперкальциемии, высокого уровня лактатдегидрогеназы и значительно повышенного числа лейкоцитов — факторы, связанные с плохим прогнозом.

Лечение ТКЛ взрослых остается разочаровывающим. Сочетание цитотоксической терапии для лечения неходжкинской лимфомы оказывает на ТКЛ и лимфому при ТКЛ лишь незначительный эффект. Хотя с помощью различных комбинаций стандартной химиотерапии полная ремиссия может достигаться в 40% случаев, у большинства пациентов рецидив появляется в течение недель и месяцев, а четырехлетняя общая выживаемость ниже 10%. Частые осложнения от лечения включают септицемию и оппортунистические инфекции, которые возникают вследствие усиления иммуносупрессии, уже присутствующей у пациентов с ТКЛ на фоне химиотерапии. Было показано, что кроме стандартной химиотерапии, комбинация интерферона-α и зидовудина, нуклеозидного аналога, используемого для лечения ВИЧ I типа, оказывает некоторый эффект в лечении острого и лимфомного типов ТКЛ.

Несколько обнадеживают результаты аллогенной трансплантации костного мозга, проведенной у нескольких взрослых пациентов с ТКЛ, а также результаты комбинированной химиотерапии дополненной введением гемопоэтических факторов роста. Другие терапевтические подходы, включая использование моноклональных антител против поверхностных молекул лейкозных клеток, триоксида мышьяка, ингибиторов протеосом и ингибиторов ангиогенеза, находятся в процессе изучения; однако к настоящему времени о прогрессе в этой области не сообщалось.

Течение вялотекущего и хронического ТКЛ менее драматично, поражение внутренних органов и гиперкальциемия наблюдаются реже, чем при лимфоме ТКЛ или остром ТКЛ, а прогноз лучше. Так как иммуносупрессия, вызываемая химиотерапией, усугубляет иммуносупрессию, вызванную самим заболеванием, ранняя химиотерапия может принести больше вреда, чем пользы при вялотекущей и хронической формах ТКЛ. Поэтому таким пациентам не следует назначать химиотерапию до вступления заболевания в более агрессивную фазу. Для возможного лечения таких клинических вариантов предложена комбинация зидовудина и интерферона-α.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Неопухолевые осложнения инфекции вируса Т-клеточного лейкоза I типа (HTLV-1)"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.5.2019

Ваши замечания и вопросы: