Синдром Элерса-Данло (СЭД) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу заболеваний, которые развиваются вследствие нарушения синтеза или структуры фибриллярного коллагена. К другим заболеваниям, развивающимся в результате мутаций, нарушающих синтез коллагена, относятся несовершенный остеогенез, синдром Альпорта и буллезный эпидермолиз.

Биосинтез коллагена — это сложный процесс, нарушение которого может происходить в связи с генетическими изменениями в одном из многих структурных генов коллагена или в ферментах, необходимых для его посттранскрипционной модификации. Таким образом, наследоваться синдром Элерса-Данло (СЭД) может по всем трем типам наследования.

На основании клинических и молекулярных признаков было выделено шесть вариантов синдрома Элерса-Данло (СЭД). Мы не ставили перед собой задачу описывать каждый из этих типов, однако выделили важные клинические признаки, характерные для большинства, и связали некоторые из них с молекулярными нарушениями синтеза или структуры коллагена.

При большинстве типов синдрома Элерса-Данло (СЭД) поражаются ткани, богатые коллагеном, в т.ч. кожа, связки и суставы. Поскольку аномальный коллаген недостаточно прочен, кожа становится гиперэластичной, а суставы — гиперподвижными. Эти свойства позволяют пациентам совершать чрезмерные движения в суставах, например переразгибать большой палец руки в сторону запястья до их соприкосновения или сгибать коленный сустав вверх до формирования прямого угла.

Считается, что большинство артистов цирка, выступающих в жанре «человек-змея», страдают одним из типов синдрома Элерса-Данло (СЭД) и расплачиваются предрасположенностью к вывихам суставов. Кожа при синдроме Элерса-Данло (СЭД) чрезвычайно растяжима, очень хрупка и подвержена травматизации. Минимальные повреждения кожи приводят к серьезным разрывам тканей. Репарация после хирургических вмешательств затруднена из-за недостаточной прочности.

Этот дефект соединительной ткани может приводить к серьезным внутренним осложнениям, включая разрыв толстой кишки и крупных артерий (сосудистый тип СЭД), появление диафрагмальных грыж (классический тип СЭД) и др.

Молекулярные и биохимические нарушения описаны только для некоторых типов синдрома Элерса-Данло (СЭД). В статьи на сайте включено краткое описание некоторых из них для объяснения клинической гетерогенности этой группы заболеваний. Наиболее распространенным аутосомно-рецессивным типом СЭД является кифосколиотический, описанный лучше всего. Он развивается вследствие мутаций в гене, кодирующем лизилгидроксилазу — фермент, необходимый для гидроксилирования лизина во время синтеза коллагена.

Для больных характерно значительное снижение уровня этого фермента. Поскольку гидроксилизин необходим для нормального перекрестного связывания коллагеновых волокон, дефицит этого фермента приводит к синтезу коллагена с недостаточной структурной стабильностью.

Сосудистый тип синдрома Элерса-Данло (СЭД) является следствием нарушений в коллагене типа III. Для этого типа синдрома Элерса-Данло (СЭД) свойственна генетическая гетерогенность, т.к. известны по крайней мере три мутации в гене COL3A1, кодирующем коллаген типа III, которые могут приводить к развитию данного типа СЭД. Некоторые изменяют скорость синтеза про-альфа-1-(III)-цепей, другие нарушают секрецию проколлагена типа III, в то время как третьи приводят к синтезу структурно аномального коллагена типа III.

Некоторые мутантные аллели ведут себя как доминантно-негативные и обусловливают тяжелые фенотипические проявления. Молекулярные исследования объяснили механизмы и клинические признаки, свойственные этому типу СЭД. Во-первых, в связи с тем что сосудистый тип СЭД развивается вследствие мутаций, поражающих гены структурных белков (а не ферментов), можно предполагать аутосомно-доминантный тип наследования. Во-вторых, известно, что кровеносные сосуды и стенка кишечника особенно богаты коллагеном типа III, поэтому его дефицит приводит к тяжелым поражениям этих органов (например, к спонтанным разрывам).

В двух типах синдрома Элерса-Данло (СЭД), артрохалазическом и дерматоспараксическом, нарушение происходит на этапе превращения проколлагена типа I в коллаген типа I. На этом этапе от С- и N-концов молекулы проколлагена с помощью пептидаз, специфических к С- или N-концу, отщепляются неколлагеновые пептиды. Было обнаружено, что нарушение превращения проколлагена в коллаген при артрохалазии является следствием мутаций в одном из двух генов коллагена типа I — COL1A1 и COL1A2.

В результате образуются структурно аномальные про-a1-(I)- или про-а2-(I)-цепи, сохраняющие неколлагеновый пептид на N-конце. При наличии только одного мутантного аллеля 50% цепей коллагена типа I являются аномальными, однако в связи с тем, что эти цепи мешают формированию нормальных спиралей коллагена, заболевание проявляется и у гетерозигот. Дерматоспараксический тип СЭД, напротив, развивается вследствие мутации в генах проколлагеновых N-пептидаз, необходимых для отщепления неколлагеновых пептидов с соответствующего конца. В этом случае дефицит фермена обусловлен аутосомно-рецессивным типом наследования.

И наконец, необходимо отметить классический тип синдрома Элерса-Данло (СЭД), т.к. молекулярный анализ указывает на возможность вовлечения в патогенез заболевания генов, отличных от тех, которые отвечают за формирование коллагена. В 30-50% таких случаев мутации обнаруживаются в генах коллагена типа V (COL5A1 и COL5A2). Удивительно, но, несмотря на типичные фенотипические проявления классического типа СЭД, другие нарушения в генах коллагена обнаружены не были.

Итак, общими признаками всех типов синдрома Элерса-Данло (СЭД) является поражение коллагена. Эти состояния, однако, формируют чрезвычайно гетерогенную группу. На молекулярном уровне был установлен широкий спектр нарушений, в т.ч. мутации, поражающие структурные гены коллагена и гены, кодирующие ферменты, которые отвечают за посттранскрипционные модификации мРНК. Такая молекулярная гетерогенность приводит к проявлению СЭД в клинически разнообразных формах с различными механизмами наследования.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины семейной гиперхолестеринемии и механизмы ее развития"

1. Биохимические и молекулярные основы болезней
2. Причины синдрома Марфана и механизмы его развития
3. Причины синдрома Элерса-Данло (СЭД) и механизмы его развития
4. Причины семейной гиперхолестеринемии и механизмы ее развития
5. Причины лизосомных болезней накопления и их варианты
6. Причины болезни Тея-Сакса и механизмы ее развития
7. Причины болезни Ниманна-Пика и механизмы ее развития
8. Причины болезни Гоше и механизмы ее развития
9. Причины мукополисахаридозов и механизмы их развития
10. Причины гликогенозов (болезней накопления гликогена) и механизмы их развития