Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
Болезнь Вильсона — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена АТР7В, что приводит к нарушению выделения меди с желчью и неспособности печени встраивать медь в церулоплазмин. Заболевание развивается из-за накопления меди в токсических количествах во многих тканях и органах, особенно в печени, головном мозге и глазах.
В норме от 40 до 60% поступающей с пищей меди (2-5 мг/сут) всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальных отделах тощей кишки и транспортируется в печень системой воротной вены в комплексе с альбумином и гистидином. В печени этот комплекс диссоциирует, и свободную медь поглощают гепатоциты. Медь входит в состав некоторых ферментов, а также связывается с а2-глобулином (апоцерулоплазмином), образуя церулоплазмин, который выделяется в кровь. Избыток меди выводится с желчью. От 90 до 95% меди, находящейся в плазме крови, содержится в церулоплазмине. В конечном итоге церулоплазмин выводится из циркуляции в результате захвата его клетками печени путем эндоцитоза и распада в лизосомах.
Высвободившаяся медь поступает в желчь. Такие процессы (деградация и экскреция) являются основным путем выведения меди из организма. Общая масса меди в организме составляет 50-150 мг.
Ген АТР7В, расположенный на 13-й хромосоме, кодирует на канальцевой части мембраны гепатоцитов трансмембранную медьтранспортирующую АТФазу. Описано более 300 мутаций гена АТР7В, но не все они приводят к развитию заболевания. Большинство пациентов являются сложными гетерозиготами с разными мутациями каждого аллеля АТР7В. Максимальная частота мутантных аллелей равна 1:100, а распространенность заболевания составляет 1:30-50 тыс. населения (в США 9000 пациентов).
Дефицит белка АТР7В приводит к нарушению транспорта меди в желчь и ее встраивания в состав церулоплазмина, а также подавляет выделение церулоплазмина в кровь. В результате этого происходит накопление меди в печени и снижение концентрации церулоплазмина в крови. Медь участвует в реакции Фентона, при которой вырабатываются АФК, повреждающие гепатоциты. При болезни Вильсона обычно есть латентный период различной продолжительности, однако как только возможности печени по встраиванию меди в церулоплазмин будут исчерпаны, может внезапно развиться серьезное системное заболевание.
При этом несвязанная медь поступает из печени в кровь, вызывая гемолиз эритроцитов и патологические изменения в других органах и тканях, например головном мозге, роговице, почках, костях, суставах и паращитовидных железах. Это сопровождается значительным усилением выведения меди с мочой.
б - Микроскопическая картина при болезни Вильсона-Коновалова, окраска на выявление меди.
Красно-коричневые отложения меди в перипортальных гепатоцитах.
в,г - Гистологическая картина печени при болезни Вильсона-Коновалова. Отложения меди в соединении с белком.
Окраска рубеановой кислотой (а) (х 20). Окраска гематоксилин-эозином (б) (х 320). 1 — белково-медный комплекс
а) Морфология. Обычно органом-мишенью при болезни Вильсона является печень, но также могут быть признаки поражения нервной системы. Изменения в печени разнообразны, а их спектр очень широк — от незначительных нарушений до массивного повреждения гепатоцитов. Жировой гепатоз может быть легкой или средней степени и сопровождаться вакуолизацией ядер (за счет накопления гликогена или воды), а иногда и очаговыми некрозами гепатоцитов. Изменения при остром гепатите сходны с проявлениями острого вирусного гепатита, однако сопровождаются жировым гепатозом.
Хронический гепатит при болезни Вильсона проявляется умеренной или выраженной воспалительной инфильтрацией и некрозами гепатоцитов с признаками крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, вакуолизацией ядер гепатоцитов и наличием телец Маллори. При прогрессировании хронического гепатита развивается цирроз печени. Редкое проявление заболевания — массивный некроз печени, который неотличим от некроза, вызванного вирусами или лекарственными препаратами. С помощью специальных методов окрашивания (родамином для выявления меди, орсеином для выявлении медь-ассоциированного белка) часто можно выявить отложение меди.
Поскольку медь накапливается в ткани печени и при хроническом обструктивном холестазе, а также из-за невозможности отличить болезнь Вильсона от вирус- и лекарственноиндуцированного гепатитов при гистологическом исследовании, поставить правильный диагноз можно только при повышении концентрации меди в ткани печени свыше 250 мкг на 1 г сухой массы.
В головном мозге токсическому повреждению в первую очередь подвергаются базальные ядра, особенно ядра скорлупы, которые при аутопсии выглядят атрофичными или кистозно измененными. Практически у всех пациентов с вовлечением нервной системы выявляют зеленого или коричневого цвета отложения меди в десцеметовой оболочке в области лимба роговицы, называемые кольцами Кайзера-Флейшера.
б) Клинические признаки. Возраст, в котором болезнь Вильсона манифестирует, варьирует в широких пределах (средний возраст составляет 11,4 года), однако чаще первые симптомы появляются у пациентов в возрасте от 6 до 40 лет. Обычно это симптомы острого или хронического заболевания печени. В остальных случаях сначала появляются нейропсихические симптомы, включая как незначительные изменения поведения, так и выраженный психоз или паркинсоноподобный синдром (проявляющийся, например, тремором). Болезнь Вильсона диагностируют после биохимического исследования по снижению уровня церулоплазмина в сыворотке крови, увеличению содержания меди в печени (наиболее чувствительный и точный метод) и увеличению экскреции меди с мочой (наиболее специфический метод).
Концентрация меди в сыворотке крови не является диагностическим критерием, т.к. она может быть сниженной, нормальной или повышенной в зависимости от стадии заболевания. Помогает в постановке диагноза выявление колец Кайзера-Флейшера. Раннее выявление болезни и длительная терапия хелатами (например, D-пеницилламином или триентином) либо препаратами цинка препятствуют прогрессированию заболевания. Лицам с гепатитом или инкурабельным циррозом показана трансплантация печени, что может привести к полному выздоровлению.
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина"
Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":- Морфология хронического вирусного гепатита
- Механизм развития (патогенез) молниеносного гепатита
- Механизм развития (патогенез) абсцесса печени
- Механизм развития (патогенез) аутоиммунного гепатита
- Механизм развития (патогенез) повреждения печени лекарствами
- Механизм развития (патогенез) повреждения печени алкоголем
- Механизм развития (патогенез) жировой дистрофии печени
- Механизм развития (патогенез) гемохроматоза
- Механизм развития (патогенез) болезни Вильсона-Коновалова
- Механизм развития (патогенез) дефицита альфа-1-антитрипсина