На основании клинических, патогистологических, иммунопатологических, цитогенетических особенностей и характеристик in vivo было выделено пять стадий онкогенеза и опухолевой прогрессии в меланоцитах: (1) доброкачественные меланоцитарные невусы; (2) атипичные невусы; (3) первичная злокачественная меланома, фаза радиального роста; (4) первичная злокачественная меланома, фаза вертикального роста и (5) метастатическая меланома.

Считается, что на каждом этапе онкогенеза возникает новый клон клеток с преимуществами роста по сравнению с окружающими тканями, что приводит к «клональной экспансии». Было выдвинуто предположение, согласно которому ключевым этапом в опухолевой прогрессии меланомы может быть переход радиальной фазы роста в вертикальную фазу. В радиальную фазу роста происходит первичная энтраэпидер-мальная пролиферация клеток меланомы, а также инвазия в сосочковый слой дермы небольшого числа клеток, которые приобрели преимущества в росте.

Считается, что эти клетки способны к автономной пролиферации при такой локализации, но не к агрегированному росту. В радиальную фазу роста клетки характеризуются наличием Е-кадгерина, молекулы адгезии, которая взаимодействует с кератиноцитами и затрудняет миграцию этих клеток из места их интраэпидермального расположения. В эту фазу меланомы, возможно, неспособны давать метастазы. Фаза вертикального роста начинается с приобретения свойств агрегированного роста, в результате которого формируются увеличивающиеся гнезда или скопления клеток. Так как метастатический каскад включает в себя сложный ряд биохимических событий, фаза вертикального роста, по-видимому, является слишком упрощенным коррелятом метастазирую-щего фенотипа. Помимо других характеристик, клетки вертикальной фазы роста теряют Е-кадгерин, молекулу, взаимодействующую с фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками. Последнее взаимодействие может делать возможной интравазацию злокачественных клеток.

Обсуждение онкогенеза меланомы должно учитывать ряд важных клинических наблюдений: (1) ассоциация между прекурсорными невусами и меланомой отмечается примерно в 30% случаев (явное отсутствие прекурсорных невусов в 70% случаев меланомы); (2) значение ультрафиолетового света в патогенезе меланомы; (3) пигментный фототип пациентов, у которых развивается меланома и (4) осложненный семейный анамнез меланомы, а также другие генетические факторы. При учете всех указанных выше аспектов в свете многоэтапного процесса прогрессии меланомы можно предположить два основных пути онкогенеза.

При первом из них, в частности, поверхностно распространяющиеся меланомы (ПРМ), по крайней мере в некоторых случаях развиваются в ассоциации с меланоцитарными невусами. Невусы могут представлять собой первую стадию опухолевой прогрессии при меланоме или инициированную клональную пролиферацию. В качестве наиболее вероятного инициирующего фактора предполагается воздействие ультрафиолетового облучения, возможно, на ранней стадии. Имеются эпидемиологические данные, доказывающие тот факт, что воздействие солнечного света в период раннего детства может привести к появлению множественных невусов. Важное значение может иметь количество прекурсорных невусов, так как массив инициированных клеток мог бы увеличить целевую популяцию клеток для возникновения следующего мутационного события. Так как ультрафиолет считается облигатным канцерогеном, воздействие солнечного света, возможно, эпизодического характера, могло бы привести к этому второму мутационному событию, приводящему к прогрессии опухоли.

Второй путь развития меланомы можно проиллюстрировать на примере лентиго-меланомы. Указанная форма меланомы возникает в результате достижения определенной кумулятивной дозы солнечного света и соответствующего кумулятивного повреждения ДНК меланоцитов на открытых участках кожи. Картина заболеваемости в различных возрастных группах демонстрирует равномерное увеличение этого показателя по мере увеличения возраста, что согласуется с постоянной экспозицией (инициацией) канцерогенного фактора, такого как ультрафиолетовое облучение.

Curtin и соавт. сравнили полногеномные нарушения числа копий ДНК и мутационный статус BRAF и NRAS в меланомах в различных группах испытуемых с различной степенью экспозиции ультрафиолета. Генетические нарушения, выявленные в меланомах различной локализации и с разной степенью инсоляции, показывают, что существует достаточно определенный генетический путь развития меланомы. Это подтверждает гипотезу, согласно которой клиническая гетерогенность, имеющаяся при меланоме, может объясняться генетическими разными типами меланомы с разной восприимчивостью к ультрафиолетовому свету.

Безусловно, могут существовать еще неизвестные пути, независимые от воздействия ультрафиолета.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Типы и подтипы меланомы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.11.2018