Опухолевая клетка переключает свой метаболизм с эффективного митохондриального, с высоким потреблением кислорода, на гликолиз, невзирая на достаточные запасы кислорода.

Данный феномен, названный эффектом Варбурга и известный также как аэробный гликолиз, открыт много лет тому назад (за открытие данного эффекта Отто Варбург получил Нобелевскую премию в 1931 г.), но был забыт до недавнего времени. Такие метаболические изменения настолько типичны для опухолевых клеток, что рассматриваются некоторыми как восьмой маркер злокачественной опухоли.

В клинике способность опухоли выступать в роли «ловушки глюкозы» используют для визуализации методом позитронно-эмиссионной томографии. Для этого пациенту вводят 18F-фтордезоксиглюкозу (неметаболизируемое производное глюкозы), которая в основном захватывает опухолевые клетки (а также нормальные, активно делящиеся клетки костного мозга).

Позитронно-эмиссионная томография позволяет обнаружить большинство опухолей, особенно быстрорастущие. Тем не менее причинно-следственная связь между аэробным гликолизом и прогрессированием опухоли полностью не раскрыта, как и инициальное повреждение, вызывающее эти изменения.

Хорошо известно, что при аэробном гликолизе образуется 2 молекулы АТФ на 1 молекулу глюкозы, а при окислительном фосфорилировании в митохондриях генерируется более 20 молекул АТФ. Каким образом переход на менее эффективный гликолиз обеспечивает опухоли преимущества в росте? Для объяснения этого эффекта были предложены несколько взаимодополняющих гипотез. Одна из них объясняет эффект Варбурга как приспособление опухоли к выживанию в условиях гипоксии.

Несмотря на то что в опухоли идет усиленный ангиогенез, новообразованные сосуды сформированы неправильно, поэтому опухоль находится в состоянии более выраженной гипоксии по сравнению с нормальной тканью. Активация HIF-1a под действием гипоксии не только стимулирует ангиогенез, но и увеличивает экспрессию множества генов ферментов, участвующих в гликолизе, и снижает экспрессию генов окислительного фосфорилирования. Следовательно, происходит переход к режиму экономии.

Снижение потребности опухолевой клетки в кислороде приводит к относительному его увеличению, и питание получает большее количество опухолевых клеток, в результате рост опухоли продолжается.

Однако эффект Варбурга — это гликолиз, развивающийся при достаточном количестве кислорода для окислительного фосфорилирования. Таким образом, изменения, стимулирующие переключение метаболизма при гипоксии, должны быть зафиксированы в опухолевой клетке. Бывает, что период гипоксии сменяется нормоксией (что часто и происходит в опухолях), однако повышенный гликолиз в опухолевых клетках сохраняется.

Кроме того, мутации онкогенов и генов-супрессоров, стимулирующих рост, таких как RAS, р53, PTEN, также обусловливают метаболические изменения в клетках. Теперь рассмотрим, почему опухолевая клетка использует энергетически менее продуктивный источник снабжения.

В делящейся клетке (опухолевой и нормальной) удваиваются не только ДНК, но и другие компоненты, включая мембраны, белки и органеллы. Для этих процессов нужно повышенное количество питательных веществ, особенно глюкозы (которая обеспечивает энергией биосинтез этих компонентов) и аминокислот (используемых в качестве строительных блоков при синтезе белков).

Цикл окисления глюкозы до пирувата может быть переведен на анаболические пути, такие как синтез липидов и нуклеотидов, а опухолевые клетки могут перевести метаболизм глутамина на гликолиз и на анаболизм.

Таким образом, измененный метаболизм опухолевой клетки повышает ее возможности в синтезе строительных блоков, обеспечивающих деление и рост опухоли. Несомненно, что нарушения работы сигнальных путей онкогенеза, стимулируют захват глюкозы и других питательных веществ, большую активность гликолиза по сравнению с окислительным фосфорилированием и повышение анаболических реакций в опухолевой клетке.

В норме факторы роста стимулируют захват глюкозы и аминокислот через сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, начинающийся от тирозинкиназного рецептора и других рецепторов факторов роста; в опухолевых клетках эти сигналы автономны. Следовательно, мутации в онкогенах и генах-супрессорах активируют не только сигнальные пути, стимулирующие выживаемость и пролиферацию, но и процессы гликолиза и анаболизма с биосинтезом постоянных компонентов опухолевой клетки.

Сегодня на эффект Варбурга фактически посмотрели по-новому и обнаружили другие интереснейшие связи, свидетельствующие об участии онкопротеинов и генов-супрессоров. Примером служит участие гена-супрессора LKB1, кодирующего треонинкиназу, мутировавшего при синдроме Пейтца-Егерса, при котором развиваются доброкачественные и злокачественные опухоли ЖКТ.

Супрессивная активность гена осуществляется через активацию им АМФ-зависимой протеинкиназы — консервативного сенсора энергетического статуса клетки, являющегося важным негативным регулятором mTOR. Так, LKB1 подавляет образование опухоли, частично за счет нарушения анаболизма.

Достойны внимания два других гена-супрессора, мутирующие при туберозном склерозе, — TSC1 и TSC2, также являющиеся негативными регуляторами mTOR. С другой стороны, трансформирующий эффект многих онкопротеинов, включая мутантные тирозинкиназные рецепторы и хорошо известный онкогенный фактор транскрипции c-MYC, может стимулироваться отчасти индукцией эффекта Варбурга.

Такие взаимодействия обусловили множество попыток исследователей воздействовать на сигнальные пути, управляющие анаболизмом опухолевых клеток, в т.ч. на путь PI3K/AKT/mTOR.

Как обсуждалось ранее, в клетках существует множество барьеров для предотвращения нежелательного роста. Одним из адаптивных ответов нормальной клетки на дефицит кислорода и глюкозы является аутофагия — состояние, в котором клетка останавливает свой рост и осуществляет катаболизм собственных органелл, белков, а также мембран как источника углеводов для продукции энергии. Если адаптивная реакция недостаточна, то клетка погибает.

Часто создается впечатление, что опухолевые клетки могут расти в невероятных условиях без запуска аутофагии. Это наводит на мысль, что в опухолевых клетках сигнальные пути аутофагии нарушены. С этим согласуется тот факт, что часть генов, запускающих аутофагию, относятся к генам-супрессорам. Наиболее известный из них PTEN (негативный регулятор пути PI3K/AKT), мутирующий или «молчащий» в результате эпигенетических перестроек во многих опухолях.

Является ли аутофагия всегда злом для опухолевой клетки? Ответа на этот вопрос еще нет. Например, в условиях тяжелого дефицита питательных веществ опухолевые клетки могут использовать аутофагию для превращения в «спящие» клетки, характеризующиеся состоянием метаболической гибернации, что позволяет им выжить в течение длительного времени. Полагают, что именно такие клетки ответственны за неудачи в лечении злокачественных опухолей, т.к. становятся резистентными к методам терапии, воздействующим на активно делящиеся клетки.

Таким образом, аутофагия может быть «другом» или «врагом» опухолевых клеток в зависимости от того, как построены сигнальные пути в конкретной опухоли.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Хромосомные изменения при опухоли"

1. Молекулярная генетика метастазирования опухоли
2. Геномная трансформация как причина развития опухоли
3. Влияние стромы на развитие опухоли
4. Эффект Варбурга в метаболизме опухоли
5. Хромосомные изменения при опухоли
6. Амплификация генов при опухоли
7. Эпигенетические изменения как причина опухоли
8. МикроРНК как причина злокачественной опухоли
9. Молекулярные механизмы многоступенчатого канцерогенеза
10. Механизмы и фазы химического канцерогенеза