1. Клинико-патологические особенности прогностической значимости
2. Многопараметрические инструменты для прогностического определения
3. HER2-сверхэкспрессирующий рак молочной железы
4. Тройной негативный рак молочной железы
5. Комбинированная реконструкция молочной железы
6. Список использованной литературы

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из причин обращения молодых пациенток к онкологу-маммологу клиники «Семейный Доктор» в Москве. После пройденного хирургического этапа лечения всегда встает вопрос подбора адекватной химиотерапии. Молодые пациентки, страдающие раком молочной железы (РМЖ), по-видимому, демонстрируют уникальные особенности, возможно, определяющие отдельный подтип со специфическими фенотипическими, молекулярными и прогностическими характеристиками. Кроме того, диагноз РМЖ у женщины моложе 40 лет подразумевает особые проблемы, такие как сохранение фертильности, определение генетического риска, а также психологические, социологические вопросы и темы, связанные с отношениями, которые явно влияют на траектории образования, личности и карьеры.

В группе женщин с впервые диагностированным раком молочной железы (РМЖ) I—III стадии из Национальной комплексной онкологической сети более молодые женщины чаще были представительницами этнических групп, отличных от европеоидной расы, более образованными, работали или посещали школу. Кроме того, у молодых пациенток с РМЖ были более запущенные стадии при диагностике и более высокая степень злокачественности, преобладал люминальный подтип В, тройной негативный подтип и HER2-позитивный.

Соответственно более молодые женщины чаще получали химиотерапию по сравнению со старшей группой [2]. В стратифицированных анализах возраст до 40 лет был связан со статистически значимым увеличением риска смерти от РМЖ у женщин с заболеванием люминального подтипа А (ОР 2,1) и люминального подтипа В (ОР 1,4). Однако в подгруппе пациенток с РМЖ с гиперэкспрессией HER2, получавших адъювантную химиотерапию с трастузумабом или без него, молодой возраст не был ни прогностическим, ни прогнозирующим фактором для краткосрочных результатов [3]. Аналогично, в полностью скорректированной модели молодых пациенток с РМЖ не было различий в выживаемости среди женщин моложе 40 лет (ОР 1,3), в возрасте от 41 до 50 лет (ОР 0,9), от 61 года до 70 лет (ОР 0,8) или старше 70 лет (ОР 1,0) по сравнению с женщинами в возрасте от 51 до 60 лет [2].

Могут быть предоставлены некоторые обоснования такой разницы в прогнозах. Во-первых, аменорея, индуцированная химиотерапией (АИХ) у молодых пациенток встречается реже. Это может влиять на выживаемость при гормон-позитивном РМЖ, так как эстрогенная депривация связана с более эффективным исходом при эндокринных опухолях. Несмотря на различия между исследованиями и ретроспективный характер некоторых отчетов, неоднократно продемонстрирована корреляция между выживаемостью и АИХ. В группе из 1103 женщин, получавших химиотерапию на основе антрациклина, пациентки, у которых была достигнута аменорея, имели значительно лучший результат по сравнению с теми, у кого она отсутствовала (+15% выживаемости без признаков заболевания; +21% общей выживаемости).

Как и ожидалось, частота возникновения аменореи не оказала влияния на выживаемость в подгруппе гормон-негативного рака [4].

Кроме того, молодой возраст может быть фактором ненадлежащего соблюдения режима адъювантной ЭТ [5]. В среднем самые молодые, самые пожилые, пациентки с небелым цветом кожи и пациентки после мастэктомии значительно хуже следуют указаниям по адъювантной терапии тамоксифеном. Показано, что к 4-му году терапии общее соблюдение режима снижается до 50%. Несоблюдение режима адъювантной гормональной терапии, включая прекращение лечения, приводит к увеличению смертности с предполагаемым снижением 10-летней выживаемости на 7% для менее приверженных женщин.

Важно отметить, что у женщин с люминальной формой заболевания молодой возраст может иметь прогностическое значение, что отражает худшее соблюдение режима ЭТ. Уникальные биологические характеристики опухолей, возникающих у молодых пациенток, также могут сыграть свою роль. Соответственно, возраст не должен быть единственным решающим параметром для назначения или рекомендации агрессивной адъювантной химиотерапии, и при планировании лечения должны быть приняты во внимание некоторые прогностические особенности. Безусловно, при назначении адъювантной цитотоксической химиотерапии долгосрочное побочное воздействие на здоровье следует сравнить с пользой с точки зрения увеличения выживаемости при РМЖ.

В настоящее время при выборе адъювантной химиотерапии при раннем РМЖ принимают во внимание клинические, патологические и молекулярные факторы: поражение лимфатических узлов (N), размер опухоли (Т), возраст, гистологическую степень злокачественности (G), статус HER2, Ki-67 (суррогатный маркер индекса пролиферативной активности), ER и PgR, а также геномные прогностические признаки рецидива.

а) Клинико-патологические особенности прогностической значимости:

1. Размер опухоли. Размер опухоли — признанный независимый прогностический фактор РМЖ. В наборе данных по 9938 пациенткам с ранним РМЖ со средним периодом наблюдения 11 лет EORTC был проведен анализ подгруппы молодых пациенток с РМЖ. При однофакторном анализе патологический размер опухоли (Т более 2 см), гистологическая степень, статус ER и молекулярный подтип были достоверно связаны с общей выживаемостью и отдаленной выживаемостью без признаков заболевания. Однако при многофакторном анализе молекулярный подтип был более тесно связан с общей выживаемостью и отдаленной выживаемостью без признаков заболевания.

Тем не менее размер опухоли и состояние лимфатических узлов оставались независимыми прогностическими факторами для исхода заболевания у молодых пациенток с РМЖ [6].

Более того, в той же группе не было подтверждено явного преимущества адъювантной терапии в отношении небольших опухолей без поражения лимфатических узлов (Т менее 1 см).

2. Состояние лимфатических узлов. Поражение лимфатических узлов — один из основных определяющих факторов прогноза.

Распространение РМЖ на регионарные лимфатические узлы влияет на специфическую для рака общую выживаемость до 15% в течение 5 лет. Однако метастазы pN1mi (то есть микрометастазы размером более 0,2 мм и/или более 200 клеток, но не более 2,0 мм), по-видимому, не обеспечивают прогностического изменения выживаемости [7], а наличие узловых микрометастазов не предоставляет дополнительной информации при принятии решения об адъювантном лечении.

3. Оценка степени злокачественности. Степень злокачественности определяет характер роста и степень дифференцировки опухолевых клеток, отражая то, насколько они похожи на нормальные эпителиальные клетки молочной железы. Системой оценивания, в большинстве случаев признанной и рекомендуемой научным сообществом, служит классификация Ноттингема, или Элстона-Эллиса [8].

Оценка степени злокачественности была введена с целью прогнозирования изменения опухоли как дополнительный и воспроизводимый прогностический признак при принятии решений по выбору лечения. В серии работ Ноттингема [9] было показано, что гистологическая степень злокачественности — независимый прогностический фактор выживания, особенно при гормон-позитивном РМЖ, не НЕR2-гиперэкспрессирующем. Таким образом, оценка степени злокачественности может предоставить прогностическую информацию для принятия решения для подгруппы пациенток, для которой решение о назначении адъювантной химиотерапии может быть спорным, например отсутствие поражения лимфатических узлов, очень молодой возраст, гормон-позитивный РМЖ с ранним началом. Тем не менее значимость гистологической степени злокачественности не признают важным показателем для принятия решений об адъювантной терапии. Кроме того, оценка рекомендована Американским объединенным комитетом по изучению рака, но она не влияет на стадирование РМЖ по системе TNM [10].

б) Многопараметрические инструменты для прогностического определения:

1. Adjuvant! Online. Первая попытка объективно оценить множественные прогностические характеристики опухоли для обеспечения более персонализированного подхода к лечению раннего рака молочной железы была предпринята Adjuvant! Online. Программа Adjuvant! была разработана как веб-инструмент для оценки абсолютной пользы адъювантного лечения для отдельного пациента. Факторы, учитываемые при оценке, включают возраст, сопутствующие заболевания, эстрогеновый статус, степень злокачественности, размер опухоли и состояние лимфатических узлов (рис. 1). Источник оценки берут из базы данных SEER. Однако при применении к раннему РМЖ у пациенток моложе 40 лет программа Adjuvant! завышала общую выживаемость на 4,2% (р=0,04), а выживаемость при РМЖ — на 4,7% (p=0,01) [11].

2. Собственные подтипы и клинико-патологические определения. Профилирование и кластеризация генов РМЖ привели к определению четырех основных подтипов: люминальный А, люминальный В, HER2-обогащенный и тнРМЖ [12]. Но собственные молекулярные подтипы РМЖ оценивают в клинической практике посредством суррогатного определения иммуногистохимически определенных подтипов, согласно решению, принятому в Сен-Галлене в 2013 г. (рис. 2).

Люминальные опухоли, подтип А — ER- и PgR-позитивное и HER2-негативное окрашивание с низким индексом пролиферативной активности (Ki-67); люминальные опухоли, подтип В — ЕР-позитивные/НЕR2-негативные или НЕR2-позитивные с высоким индексом пролиферативной активности и/или низким уровнем окрашивания PgR. Суррогат HER2-обогащенного подтипа представляет собой гиперэкспрессию HER2, но отрицателен для ER и PgR. Наконец, при тройных негативных опухолях отсутствует экспрессия ER, PgR и HER2. Практическое предлагаемое пороговое значение для «высокого» и «низкого» Ki-67 составляет 20% согласно 14-му консенсусному решению экспертов, принятому в Сен-Галлепе. Однако, как и для степени злокачественности опухоли, прогностическую значимость Ki-67 часто ставят под сомнение, а роль в принятии решения по адъювантной терапии не считают общепринятой. Кроме того, оценка обычно не рекомендована Американским объединенным комитетом по изучению рака и не учитывается при стадировании РМЖ в соответствии с системой TNM [10, 13].

Каждый характерный подтип опухоли связан с определенными клиническими, патологическими, демографическими характеристиками, а также с конкретным прогнозом. Тем не менее, иерархическая кластеризация РМЖ может иметь некоторые ограничения на уровне отдельного пациента, и были предприняты дальнейшие попытки для оценки индивидуального риска (рис. 3).

3. Определение прогностической сигнатуры генов рака молочной железы Prosigna (РАМ50). Первым инструментом для определения собственного подтипа, используемым в клинических испытаниях, служит РАМ50. Он представляет собой количественный анализ 50 генов с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, который может быть выполнен с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК), выделенной из зафиксированных в формалине и залитых парафином архивных образцов. Интересно, что в этом тесте было введено понятие прогностической сигнатуры, а затем идея оценки «балла риска рецидива» (ROR-PT — от англ. risk of recurrence score), который будет применяться в клинических испытаниях для получения прогностической информации с возможной прогностической ролью, таким образом помогая в принятии решения об адъювантной химиотерапии.

В корреляционном анализе испытания CALGB (исследование рака и лейкозов, группа В) (Alliance) 9741 (2х2-факторная уплотнительная и последовательная химиотерапия антрациклином/таксаном в сравнении с режимом традиционной и сопутствующей терапии) прогностическое значение характерного подтипа РАМ50 было выше, чем иммуногистохимической классификации ER/HER2. Кроме того, было показано, что пролиферация и ROR-PT, рассматриваемые как непрерывные переменные, имеют существенную прогностическую ценность в отношении рецидива опухоли. Что касается показателя пролиферации, изменение на 0,5 единицы соответствовало 18% увеличению риска рецидива; для показателя ROR-PT изменение на 10 единиц соответствовало 12% увеличению риска рецидива [14].

В следующих сериях показатель ROR-PT классифицировали как низкий, средний или высокий риск. В исследовании TransATAC было показано, что показатель ROR-PT может предоставить дополнительную прогностическую информацию по раннему отдаленному рецидиву и добавить существенную прогностическую информацию по позднему отдаленному рецидиву. В частности, включение показателя ROR-PT привело к статистически значимому добавлению прогностической информации как у пациенток с РМЖ с поражением лимфатических узлов, так и у пациенток с РМЖ без поражения лимфатических узлов [15]. Однако эти данные были получены у пациенток с РМЖ в постменопаузе, их нельзя экстраполировать на молодых женщин с РМЖ в пременопаузе.

4. Oncotype DX. Этот инструмент прогнозирования рецидивов с использованием 21 гена служит одним из наиболее широко используемых анализов для прогнозирования рецидива гормон-чувствительного РМЖ. Oncotype DX прошел валидацию в проспективном клиническом исследовании у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе, с ER-позитивным раком и раком без поражения лимфатических узлов. Он представляет собой прогностический инструмент, полезный для молодых пациенток с РМЖ.

Анализ 21 гена основан на полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на РНК, выделенной из залитых парафином тканей, пораженных РМЖ.

Oncotype DX прошел валидацию в популяции пациенток, включенных в исследование В-14 Национальной программы по адъювантной терапии РМЖ и толстой кишки адъювантной терапии тамоксифеном 668 пациенток с доступными архивными образцами ткани [16]. 10-летний риск отдаленного рецидива у пациенток, получавших тамоксифен, составлял 7% для женщин с низким показателем рецидивов, 14% для пациенток со средним показателем рецидивов и 31% для пациенток с высоким показателем рецидивов.

Значимость Oncotype DX была доказана в проспективном клиническом исследовании TAILORx (исследование, с котором назначают индивидуальные варианты лечения — Rx). В этом исследовании более 30% пациенток находились в пременопаузе, 5% были моложе 40 лет. В исследование были включены пациентки в пременопаузе и постменопаузе с ER-позитивным и НЕР2-негативным РМЖ, диаметр самой большой опухоли составил 1,1-5,0 см (или 0,6-1,0 см при средней и высокой степени злокачественности), которые соответствовали установленным рекомендациям для рассмотрения адъювантной химиотерапии на основе клинико-патологических особенностей. Пациенткам назначали ЭТ без химиотерапии, если показатель рецидивов составлял 0-10 (низкий), что указывает на очень низкий риск рецидива [17]. В когорте с низким показателем рецидивов выживаемость без признаков инвазивного заболевания через 5 лет составила 93,8%, показатель отсутствия отдаленного рецидива РМЖ через 5 лет — 99,3%, показатель отсутствия рецидива через 5 лет был 98,7%, а показатель общей выживаемости через 5 лет составил 98,0%.

Таким образом, низкий показатель рецидивов способен обнаружить превосходную прогностическую группу пациенток с ER-позитивным РМЖ без поражения лимфатических узлов, которым можно выполнить хирургическую резекцию (и лучевую терапию при показаниях) и назначить только адъювантную ЭТ, исключая системную химиотерапию. Интересно, что этот прогностический инструмент может избавить от чрезмерной цитотоксической адъювантной химиотерапии, которая обеспечила бы минимальное преимущество по выживаемости или его отсутствие и определенную токсичность. В популяции с низким показателем рецидивов средний диаметр опухоли составил 1,5 см, отмечена средняя степень злокачественности и ER-позитивное окрашивание. При принятии клинических решений без учета показателя Oncotype DX эти пациентки могут представлять серьезную проблему при консультировании по поводу адъювантной химиотерапии, особенно женщины в пременопаузе и очень молодые пациентки.

Для пациенток со средним показателем рецидива 11-25 (промежуточный риск) гормональная адъювантная терапия не уступала химиотерапии в сочетании с ЭТ в отношении выживаемости без признаков инвазивного заболевания и общей выживаемости: около 84% и почти 94% через 9 лет соответственно [18].

Однако анализ подгрупп пациенток моложе 50 лет с показателем рецидива в диапазоне 16-25 выявил возможную клинически значимую пользу от химиотерапии, что позволило выдвинуть гипотезу для уточнения прогностической и предиктивной характеристики. В конечном счете показатель рецидива представляет собой объективный инструмент для принятия решений о лечении и выборе деэскалации у молодых пациенток с РМЖ с низким показателем рецидивов и средним показателем рецидивов. В клиническом исследовании III фазы, проводимом Западногерманской исследовательской группой (PlanB), пациентки с ранним РМЖ с поражением лимфатических узлов или с ранним НЕR2-негативным РМЖ высокого риска (Т2, степень II и III или возраст до 35 лет) после адекватного хирургического лечения, без признаков отдаленных метастазов, были включены в исследование для получения адъювантной химиотерапии. После внесения специальной поправки химиотерапия была исключена при показателе рецидива не выше 11, что соответствует 15,3% случаев РМЖ pN0.

Для пациенток с раком без поражения лимфатических узлов и 1-3 N+ с низким показателем рецидивов результаты PlanB подтверждают выводы TAILORx в когорте пациенток с раком без поражения лимфатических узлов: только у 2% пациенток произошел рецидив в течение 3 лет в группе с низким показателем рецидивов (не выше 11) и отсутствием химиотерапии, несмотря на то что они были в группе высокого риска по традиционным параметрам и являлись потенциальными кандидатами для получения адъювантной системной цитотоксичной химиотерапии. Эти результаты предоставили первые проспективные данные по пациенткам как с РМЖ без поражения лимфатических узлов, так и с РМЖ с поражением лимфатических узлов, где показатель рецидива использовали при принятии решений. Кроме того, сообщают о высокой 3-летней выживаемости без признаков заболевания (98%) у пациенток, получавших химиотерапию со средним показателем рецидива (от 12 до 25), и более низкой 3-летней выживаемости без признаков заболевания (92%) у пациенток, получавших химиотерапию при показателе рецидива выше 25 [19].

Для полноты картины в продолжающемся клиническом исследовании рассматривают тот же вопрос для РМЖ с поражением лимфатических узлов (1-3 пораженных лимфатических узла) с показателем рецидива не выше 25 (исследование RxPONDER, Rx для гормон-чувствительного РМЖ с поражением лимфатических узлов, NCT01272037).

5. MammaPrint. В анализе MammaPrint (70-генная сигнатура) используется технология микрочипов для выявления высокого и низкого риска рецидива в двух группах: «хорошие» и «плохие» прогнозы. MammaPrint прошел предварительную валидацию независимым консорциумом (TRANSBIG) в сети из 40 партнеров и 21 страны [20]. В многомерном анализе MammaPrint предоставил наиболее ценную прогностическую информацию для пациенток с ранней стадией РМЖ N0 по сравнению с традиционными клинико-патологическими критериями.

В проспективном исследовании MINDACT (использование при заболевании без поражения лимфатических узлов и с поражением 1-3 лимфатических узлов может позволить избежать химиотерапии) была выполнена оценка MammaPrint для определения прогностической и предиктивной роли этой геномной сигнатуры. В исследование были включены пациентки с Т1-3 (операбельным) ER-позитивным, НЕR2-негативным РМЖ с поражением до трех подмышечных лимфатических узлов (pN0, pN1) для получения адъювантной химиотерапии и ЭТ (высокий клинический и геномный показатель) или только ЭТ (низкий клинический и геномный показатель). Клинический риск рецидива оценивали с помощью инструмента Adjuvant! Online, учитывающего размер опухоли, степень злокачественности, возраст и поражение лимфатических узлов. Для определения геномного риска или рецидива использовали 70-генную сигнатуру.

Пациентки с противоречивыми результатами по клиническим и геномным показателям были случайным образом распределены для получения химиотерапии с последующей гормональной терапией или в группу, не получающую химиотерапию. Около 2% пациенток были моложе 35 лет, и почти треть популяции — моложе 50 лет.

В группе пациенток с противоречивыми результатами с высоким клиническим риском (кандидаты на получение адъювантной химиотерапии) и низким геномным риском введение химиотерапии обеспечило дополнительные 1,5% в 5-летней выживаемости без метастазов (95,9% по сравнению с 94,4%, ОР 0,78; p=0,27). Тем не менее исследование MINDACT показало, что использование стратегии геномного риска может сократить использование адъювантной химиотерапии до 46% случаев с общей выживаемостью 94,7% через 5 лет у пациенток, не получавших адъювантную химиотерапию. С этой точки зрения группа с низким геномным риском, состоящая из 48% пациенток с поражением лимфатических узлов, 93% опухолей II и III степени у пациенток моложе 50 лет в трети случаев, уточняет выбор пациенток для принятия решений об адъювантном лечении при некоторых опухолях с клинически высоким риском [21].

Клиническое внедрение геномных инструментов для прогнозирования риска у пациенток с РМЖ в настоящее время представляет собой сложную задачу для клиницистов при выборе наиболее подходящего инструмента в соответствии с клинической картиной. Некоторые из этих инструментов прошли валидацию только у пациенток в постменопаузе, и экстраполяция показаний в пременопаузе не должна быть автоматической и на самом деле не приветствуется. Несмотря на то обстоятельство, что результаты появляются при использовании различных подходов к прогнозированию риска, таких как EndoPredict/EPclin, индекс РМЖ, Mammostrat, MamrnaTyper, BreastPRS или BreastOncPx, лишь немногие из них были определенным образом проверены у пациенток в пременопаузе [22]. К примеру, EPclin был создан как комплексный инструмент, который включает прогностическую информацию, полученную из анализа на основе 8-генной мРНК EndoPredict, и отдельные клинико-патологические особенности, а именно размер опухоли и поражение лимфатических узлов, в попытке объединить классическую и новую прогностическую информацию.

Порог для распознавания высокого и низкого риска рецидива предназначен для EPclin Risk Score 3.3 [23].

Валидация инструмента основана на когорте GEICAM 9906, в которой более половины чувствительной популяции находилась в пременопаузе. Пациентки с диагностированными опухолями с показателями ниже 3,3 продемонстрировали абсолютный сниженный риск отдаленного метастазирования на 28%. Кроме того, был разработан индекс РМЖ, анализ, основанный на экспрессии 11 генов, для получения информации как о раннем, так и о позднем рецидиве, которая помогает в принятии решений, касающихся длительного адъювантного гормонального лечения в популяции с РМЖ более высокого риска [24].

в) HER2-сверхэкспрессирующий рак молочной железы. Адъювантное лечение HER2-сверхэкспрессирующего РМЖ у молодых пациенток соответствует общим рекомендациям по лечению РМЖ. Препараты, воздействующие на HER2, в сочетании с адъювантными агентами не обеспечивают разных преимуществ у женщин в пременопаузе и постменопаузе, сохраняя при этом преимущество в выживаемости и у молодых пациенток [3].

1. ExteNet. ExteNet — рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование фазы III, касающееся продления анти-HER2-терапии нератинибом на 1 год через 1 год адъювантной терапии трастузумабом при HER2-сверхэкспрессирущей раннем РМЖ. Исследуемая популяция включает приблизительно 40% пациенток в возрасте моложе 50 лет, из которых 4% были очень молодыми женщинами (до 35 лет); почти 50% популяции находились в пременопаузе. Через 2 года после рандомизации оказалось, что нератиниб обеспечивает улучшение выживаемости без признаков инвазивного заболевания (ОР 0,67, p=0,0091). Абсолютное увеличение составило 2,3% при 2-летней выживаемости без признаков заболевания. Согласно предварительно определенному анализу подгрупп, нератиниб добавил явное преимущество для выживаемости без признаков заболевания при ER-позитивном РМЖ (ОР 0,51, p=0,0013), но не при ER-негативном заболевании (ОР 0,93, p=0,74). Однако при лечении нератинибом диарея была наиболее распространенным побочным явлением: приблизительно у 40% популяции, подвергшейся воздействию экспериментального средства, развилась диарея III степени, а у 33% — диарея II степени.

Такой неудобный профиль безопасности мог повлиять на соблюдение режима терапии, что привело к снижению интенсивности средней дозы нератиниба до 82% в сравнении с 98% в группе плацебо [25]. По этой теме в ходе исследования фазы II был получен интересный опыт применения поддерживающей терапии для повышения соблюдения режима лечения нератинибомр [26]. Было показано, что профилактическое лечение лоперамидом и будесо-нидом снижает частоту диареи III степени на 25%, при этом диарея всех степеней снижается на 30%.

2. APHINITY. Цель исследования APHINITY заключалась в том, чтобы продемонстрировать преимущество выживаемости путем включения пертузумаба в стандартную адъювантную химеотерапию и трастузумаба на 1 год при раннем HER2-сверхэкспрессирующем РМЖ. Почти 14% зарегистрированных пациенток были моложе 40 лет. 4805 пациенток были случайным образом распределены по схеме 1:1 для стандартной или двойной блокады, включающей адъювантную схему лечения. Через 3 года после рандомизации 94,1% пациенток, получавших пертузумаб, были здоровы, с абсолютным преимуществом 0,9% по сравнению с группой, получавшей только трастузумаб (ОР 0,81, р=0,045). Улучшение было более выраженным у пациенток с заболеванием, сопровождавшимся поражением лимфатических узлов, и гормон-негативным заболеванием с абсолютной разницей 1,8 и 2,3% соответственно. Однако указанные показатели общей выживаемости были неполными при первом промежуточном анализе [27].

3. Деинтенсифицированные схемы лечения. Единственное положительное опубликованное исследование деинтенсификации лечения HER2-гиперэкспрессирующего раннего РМЖ было представлено Tolaney и соавт. в исследовании APT [28]. Лечение включало схему еженедельного приема паклитаксела и трастузумаба в течение 12 нед без антрациклина, а затем трастузумаба в течение 12 мес общего анти-HER2-воздействия. Пациентки, включенные в это несравнительное исследование, имели опухоли рТ1с в 42% случаев, при этом большинство опухолей были менее 2 см (более 90%), заболевание протекало без поражения лимфатических узлов. Несмотря на то что HER2-позитивный ранний РМЖ стадии I имеет благоприятный прогноз, остается минимальный риск рецидива и рекомендовано применение адъювантной схемы, содержащей трастузумаб. Первичный анализ в течение 3 лет показал выживаемость без признаков заболевания на уровне 98,7%. Последующий анализ продемонстрировал 7-летнюю выживаемость без признаков заболевания 93,3% [29].

Лучший прогноз для ER-позитивного заболевания был описан с увеличением на 3,9% выживаемости по сравнению с ER-негативным заболеванием. Недавно были представлены долгожданные результаты исследования PERSEPHONE, в которых показано, что при адъювантном лечении у пациенток с РМЖ зарегистрирована неменьшая эффективность воздействия трастузумаба в течение 6 мес по сравнению со стандартным 12-месячным воздействием [30]. Анализ в подгруппах показал возможную роль меньшего времени лечения трастузумабом у пациенток с HER2-позитивным заболеванием с низким риском. Тем не менее половина зарегистрированных пациенток получали схему, содержащую антрациклин плюс таксан, и только 10% не получали антрациклины. Соответственно данные по 6-месячному приему трастузумаба, связанному с более короткой адъювантной цитотоксической химиотерапией без антрациклинов (то есть еженедельно паклитаксел для 12 введений), не могут быть рекомендованы, и пациентки, подходящие для более короткого лечения трастузумабом, должны получать стандартную 6-месячную химиотерапию.

г) Тройной негативный рак молочной железы. При отсутствии клинически подтвержденных фармакологических целей цитотоксическая химиотерапия остается единственным вариантом адъювантной терапии, включающей антрациклины, таксаны, алкилаторы, антиметаболиты и соединения платины. Хотя молодые пациентки с тнРМЖ с большей вероятностью являются носительницами мутации генов BRCA зародышевого типа, использование средств целенаправленного воздействия, блокирующих PARP на ранних стадиях, еще не подтверждено клиническими испытаниями и не способно показать увеличение ответа опухоли при неоадъювантной терапии в сочетании с полихимиотерапией [31]. В попытке оптимизировать проведение цитотоксической химиотерапии и улучшить результаты лечения пациенток все более широко применяют уплотненные схемы лечения, опирающиеся на концепцию, заключающуюся в том, что более узкий интервал без химиотерапии уменьшает повторный рост опухоли и популяцию резистентных клонов, как было смоделировано в исследовании кинетики Гомпертца [32].

Соответственно недавний метаанализ данных по отдельным пациенткам из Совместной группы исследователей раннего РМЖ (EBCTCG) показал значительное снижение частоты рецидива РМЖ, включая тройной негативный подтип, при применении 2-недельной вместо стандартной 3-недельной схемы лечения. Отмечено абсолютное снижение смертности от РМЖ на 2,3% через 10 лет [33]. Эти данные подтверждают возможность уплотненной схемы у отдельных молодых пациенток с РМЖ.

1. CREATE-X. Исследование CREATE-X было разработано для проверки роли продления послеоперационной химиотерапии капецитабином у пациенток, которые получали неоадъювантную химиотерапию при HER2-пегативном раннем РМЖ и не достигли полного патоморфологического ответа (пПО). В исследование были включены 910 пациенток, из которых почти 60% были в пременопаузе. Испытание было прекращено досрочно. Окончательный анализ показал абсолютное увеличение выживаемости без признаков заболевания на 6,5% за счет увеличения периода адъювантной терапии капецитабином после 5 лет наблюдения (ОР 0,70, p=0,01). Аналогичным образом увеличение общей выживаемости было очевидным у 89,2% пациенток из группы приема капецитабина, остававшихся в живых через 5 лет, по сравнению с 83,6% в контрольной группе (ОР 0,59, p=0,01). В анализе подтипов пациентки с тнРМЖ, по-видимому, получили наибольшую пользу от лечения капецитабином с абсолютным увеличением выживаемости без признаков заболевания на 13,7% (ОР 0,58) и общей выживаемости на 8,5%. В анализе подгрупп степень улучшения была сохранена у женщин в пременопаузе, а также у пациенток в возрасте моложе 50 лет [34].

2. Тройной негативный рак молочной железы с очень ранним началом. РМЖ I стадии включает гетерогенную группу пациенток с небольшими (до 1 см) опухолями без поражения лимфатических узлов с признанным превосходным прогнозом. Тем не менее особенности подтипа следует учитывать для опухолей рТ1а и pTlb. В большой когорте пациенток Vaz-Luis и соавт. проспективно обследовали когорту пациенток с РМЖ в базе данных Национальной комплексной онкологической сети, в том числе 4113 женщин с РМЖ Т1а и Tib pNO. У пациенток с тнРМЖ рТ1а зарегистрирована 5-летняя выживаемость без признаков заболевания на уровне 93% после лечения местно-регионарного заболевания без системной цитотоксической химиотерапии [35]. Согласно этим и аналогичным данным, эксперты 16-й конференции, прошедшей в Сен-Галлене, почти единогласно не рекомендовали рутинное назначения адъювантной химиотерапии при тнРМЖ рТ1а pN0, независимо от индекса пролиферативной активности (Ki-67), степени злокачественности и возраста. При опухолях молочной железы pTlb адъювантное лечение необходимо обсуждать с учетом неблагоприятных патологических и демографических особенностей.

Следовательно, нужно учитывать риск смерти во время адъювантной химиотерапии при РМЖ (менее 1%) и немаловажный риск госпитализации для лечения побочных эффектов, связанных с системной химиотерапией, в сравнении с абсолютной выгодой с точки зрения увеличения выживаемости. В этой возрастной группе долгосрочные побочные эффекты адъювантной химиотерапии также должны быть частью алгоритма принятия решения о лечении.

д) Резюме. Подбор адъювантной терапии при раннем РМЖ у молодых пациенток бывает основным вопросом (рис. 4). Молодой возраст не следует рассматривать как единственный фактор для агрессивного системного лечения женщин с РМЖ. Необходимо учитывать многопараметрическую оценку заболевания с учетом демографических, патологических и молекулярных характеристик. Стратегию интенсификации и деинтенсификации нужно адаптировать для каждой отдельной пациентки, не забывая при этом, что стратегия эскалации часто может осложняться как легкими, так и тяжелыми побочными эффектами.

В настоящее время инструменты на основе молекулярных подходов могут предоставить дополнительный параметр для принятия решения в некоторых сложных клинических условиях, обеспечивая тем самым решающее уточнение для персонализированного подхода.

Параметры возможной интенсификации и деинтенсификации адъювантной системной терапии для разных подтипов РМЖ различны, как показано выше. Ожидаются дальнейшие результаты проходящего в настоящее время клинического испытания (нео)адъювантной терапии раннего РМЖ как в направлении эскалации, так и деэскалации с точки зрения продления (больше времени), интенсификации (больше лекарств, более высокая доза) и деинтеграции (меньше лечения или его отсутствие). Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с учетом эпидемиологических доказательств, специальных условий лечения, предполагаемых результатов целевых подходов и инновационных планов клинических испытаний с более сильным академическим результатом, чтобы не допустить бесполезного или вредного лечения.

- Читать далее "Профилактика нейроэндокринного рака легкого. Принципы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.12.2024