Перспективы иммунологии опухолей. Современные исследования

Перспективы иммунологии опухолей. Современные исследования

Неспецифическая иммунотерапия основана на стимуляции ретикулоэндотелиальной системы. Для неспецифической стимуляции используют различные субстанции, непосредственно не связанные с самой опухолью, например вакцину БЦЖ, метаноловый экстракт туберкулина, С. parvum. Различные исследования по использованию неспецифической иммунотерапии в онкогинекологии показали в основном отрицательные результаты. Olkowski и соавт. сообщили об исследовании комбинированной иммунотерапии левамизолом и вакциной БЦЖ у пациенток с плоскоклеточным РШМ.

Иммунологические тесты были выполнены до и после полного курса ЛТ 25 больным (стадии Ib—III). Больных рандомизировали на две группы: получающие перорально левамизол и внутрикожно вакцину БЦЖ и не получающие иммунотерапии. Активация лимфоцитов фитогемагглютинином и митогеном лаконоса была субнормальной до ЛТ и продолжала снижаться после нее. В обеих группах было обнаружено постепенное возвращение к норме после иммуносупрсссии (количество Т- и В-лимфоцитов и митогенный ответ), но в группе иммунотерапии возврат к норме наступал медленнее (статистически незначимый результат, по предварительным данным). На цитотоксичность лимфоцитов к аллогенным опухолевым клеткам ЛТ влияла по-разному, но, как правило, она была выше на 8-й неделе после ЛТ, чем до начала лечения.

DiSaia сообщил результаты исследования GOG лучевой терапии у 295 больных с распространенными стадиями РШМ совместно с внутривенным введением С. parvum; пациентки контрольной группы получали только ЛТ. Вывод: С. parvum в качестве адъюванта не улучшает терапевтический эффект ЛТ.

Alberts опубликовал доклад о неспецифической иммунотерапии РЯ. Он исследовал действие вакцины БЦЖ в сочетании сдоксорубицином и циклофосфамидом (АС) для лечения поздних стадий или рецидивного РЯ. В исследовании приняла участие 131 больная с измеряемыми опухолевыми очагами, никто из них ранее не получал XT. Пациенток рандомизировали на две группы: XT по схеме АС и XT по той же схеме + БЦЖ/ Каждые 3—4 нед. проводили XT по следующей схеме: доксорубицин 40 мг/м2 в 1-й день и циклофосфамид 200 мг/м2/сут с 3-го по 6-й день (общая доза доксорубицина составила 500 мг/м2).

Вакцину БЦЖ вводили с помощью скарификации, меняя место введения (верхние или нижние конечности) на 8-й и 15-й дни. Существенных различий в группах по распространенности заболевания (IV стадия), величине опухоли, хирургическому вмешательству, общему состоянию, предшествующей ЛТ, гистологическому типу и степени дифференцировки опухоли не было. Полная и частичная регрессии отмечены у 52 % больных, получавших АС и вакцину БЦЖ, и у 30 % в группе, получавшей только АС. Медиана продолжительности безрецидивного периода составила для группы, получавшей АС с вакциной БЦЖ, более 13 мес, а для группы, получавшей только АС, — 7 1/6 мес, данные статистически недостоверны. Медиана продолжительности жизни для группы АС + БЦЖ составила 21 мес, а для группы, получавшей только АС, — 13,5 мес..

Больные хорошо переносили лечение; летальных исходов, обусловленных проводимой терапией, не было, как и серьезных побочных эффектов от введения вакцины БЦЖю Вывод: добавление БЦЖ к стандартному режиму АС при поздних стадиях РЯ повышает продолжительность безрецидивного периода и продолжительность жизни без усиления токсичности препарата.

GOG начала другое проспективное рандомизированное исследование эффективности -вакцины БЦЖ, вводимой путем скарификации больным с аденокарциномами яичников распространенных стадий. Пациенток с III и IV стадиями, большими остаточными опухолями после субоптимальных циторедуктивных операций рандомизировали на группы получавших XT (цисплатин, доксорубицин и циклофосфамид, САР) или XT + БЦЖ по той же схеме, что и в работе Alberts. Несмотря на то что XT отличалась от таковой в сообщении Alberts, методология была во всем остальном идентична. Предполагалось, что это исследование покажет ценность применения вакцины БЦЖ у больных с поздними стадиями РЯ. В 1987 г. исследование GOG прекратили, т.к. уровень эффективности вакцины БЦЖ, которую представил Alberts, не удалось доказать.

Gall сообщил о проспективном рандомизированном клиническом исследовании, проведенном под контролем GOG, лечения больных РЯ III стадии мелфаланом с С. parvum. В исследовании приняло участие 185 больных, из них в основную группу вошло 98 женщин, а в контрольную, получавшую только мелфалан, — 87. Продолжительность жизни и безрецидивного периода не отличалась в обеих группах, однако 3-летняя выживаемость достигла 50 %. Прогностически значимыми факторами были размер остаточной опухоли и общее состояние пациентки. Это исследование продемонстрировало недостаточную эффективность добавления С. parvum к мелфалану при лечении больных РЯ поздних стадий.

Berek провел лечение 21 пациентки с рецидивным или распространенным РЯ, вводя С. parvum интраперитонеально. У 19 больных резидуаль-ные опухоли определялись визуально, двое раньше получили адъювантную терапию. У 6 (31,6 %) из 19 больных ответ на лечение документирован хирургическим методом: у 2 (10,5 %) — полный и у 4 (21,1 %) — частичный. У 3 (15,8 %) пациенток отмечена стабилизация и у 10 (52,6 %) — прогрессирование заболевания. Средняя выживаемость больных с полным ответом составила 35,5 мес, с частичным — 26,6 мес. У женщин, у которых не зарегистрирован ответ на лечение, средняя продолжительность жизни составила 12,6 мес. У 6 из 9 обследованных пациенток, которые получили С. parvum, произошла стимуляция цитотоксических лимфоцитов, выражающаяся в значительной активации внутрибрюшинных NK-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Побочные действия во время 86 курсов терапии включали боль в животе (78 % случаев), лихорадку (56 %), тошноту (40 %) и рвоту (22 %).

Ikic и соавт. изучали эффективность ИФН при предраковых поражениях шейки матки. Лейкоцитарный ИФН наносили на шейку матки 10 больным с атипией, не имеющей отношения к дисплазии, и с атипией, обусловленной дисплазией. Лечили в течение 2—3 нед., ежедневная доза составляла 10'' ME. Цитологически после терапии отмечались незначительные признаки воспаления, т. е. нормализация цитологической картины у всех 10 больных (класс Па по номенклатуре Папаниколау). Через 6 мес. после лечения рецидивы не обнаружены. В 1981 г. Ikic и соавт. провели лечение пациенткам с CIN, которых случайным образом разделили на две группы: 13 больных CIN 1—II степени получали ИФН, 18 больных CIN I—III степени составили группу плацебо.

Через 2 года выявлены значительные отличия между двумя группами по результатам цитологического и гистологического исследования. В основной группе патологические изменения эпителия сохранились у 7 из 18 пациенток, еще у 7 отмечена прогрессия заболевания. В контрольной группе не было ни одного случая регрессии. Среди получавших ИФН (основная группа) патологические изменения эпителия сохранились у 4 из 13 женщин, у 1 — отмечена прогрессия, у остальных — регрессия. Результаты показали, что ИФН вызывает регрессию CIN. Вывод: терапия ИФН показана женщинам репродуктивного возраста, чтобы сохранить фертильностьи избежать хирургического лечения.

Einhorn и соавт. изучали эффективность терапии ИФН при РЯ поздних стадий. Препарат вводили 5 больным ежедневно в дозе 3 X 106 ME внутримышечно; ранее они получали другие виды лечения. Асцит был у 2 больных и в обоих случаях купирован. В соответствии с критериями Young и DcVita частичный ответ наблюдали у 1 пациентки, у 2 других — стабилизацию процесса более чем на год. Побочные эффекты, связанные с применением ИФН, были слабыми. Введение ИФН привело к повышению активности NK-клеток у всех 3 обследованных больных. Активность NK-клеток снизилась после прекращения терапии у одной из них.

Abdulhay описал 36 больных РЯ с остаточными опухолями, размер которых был доступен измерению. У всех отсутствовал ответ на предшествующую традиционную XT, поэтому им впоследствии назначили только лейкоцитарный ИФН. У 28 пациенток удалось оценить результаты лечения: у 2 (7,1 %) — полный ответ, у 3 (10,8 %) — частичный ответ, у 14 (50 %) — стабилизация и у 9 (32,2 %) — прогрессирование заболевания. Abdulhay заключил, что ИФН обладает цитостатическим, а возможно, и цитотоксическим свойствами. Это пилотное исследование GOG повлекло за собой другое аналогичное клиническое испытание, посвященное изучению эффективности терапии больных РЯ поздних стадий непосредственно после операции; всем пациенткам основной группы назначили ИФН в сочетании со схемой CAP. DiSaia отметил высокий процент побочных эффектов, особенно кумулятивную мислотоксичность с продолжительной лейкопенией.

Berek описал 14 больных с персистирующим РЯ, что во всех случаях было подтверждено операцией «second-look». Суммарно им было проведено 146 циклов терапии с иптраперитонеальным введением рекомбинантного ИФН-а. Начальная доза составила 5 X 106 ME, эскалацию дозы проводили еженедельно в течение месяца до 50 х 106 ME и затем продолжали вводить 1 раз в неделю до общего срока 16 нед. После окончания терапии 11 пациенткам выполнили диагностическую операцию с морфологическими исследованиями, подтвердившими полный ответ у 4 (36 %) больных, частичный — у 1 (9 %) и прогрессирование заболевания — у 6 (55 %). У 5 (71 %) из 7 больных с остаточными опухолями менее 5 мм отмечался ответ, ни у одной пациентки с резидуальной опухолью более 5 мм его не наблюдали. Выраженная лихорадка была у 58 % пациенток, рвота — у 37 %, боль в животе — у 22 %; у 1 больной развился инфекционный перитонит.

На основании сообщения Verhaegen и соавт., которые продемонстрировали повышение выживаемости у больных колоректальным раком при использовании в адъювантном режиме левамизола, исследовательская группа North Central Cancer Treatment Group провела рандомизированное клиническое исследование, включавшее 401 больного колоректальным раком В или С стадии по Дьюксу после операции. Больные были разделены на три группы:
1) группа наблюдения;
2) группа монотерапии левамизолом;
3) группа комбинированного лечения (левамизол + 5-ФУ).

Левамизол назначали по 150 мг ежедневно в течение 3 дней каждые 2 нед. Лечение продолжали в течение 1 года; медиана наблюдения превышала 7 лет. Терапия 5-ФУ с левамизолом значительно снижала риск рецидивов и повышала выживаемость больных колоректальным раком стадии С по Дьюксу (р = 0,03). Монотсрапия левамизолом также снижала риск рецидивов (р = 0,05), но не влияла на выживаемость.

Начаты многочисленные пилотные исследования цитокинов в монорежиме, без XT. Все больше накапливается данных об этих сложных и часто плейотропных молекулах, а также о механизмах их влияния на эффекторные клетки. В будущем надеются подбирать цитокины для адресного воздействия на соответствующие мишени с целью достичь желаемого результата. Биохимия цитокиновых реакций сложна, однако при проведении клинических исследований ее в значительной степени упрощают. В будущем предполагается разработать более рациональные схемы лечения, последовательность и дозы иммунотерапевтических препаратов с использованием XT или без нее.

- Читать далее "Вакцинотерапия онкологических заболеваний. Возможности"

Оглавление темы "Иммуноонкология":