1. Пациентки с низким риском рецидива
2. Пациентки с промежуточным риском рецидива
3. Пациентки с высоким риском рецидива
4. Популяция HER2+
5. Побочные эффекты эндокринной терапии
6. Соблюдение режима лечения
7. Перспективы и проблемы
8. Резюме
9. Список использованной литературы

Несмотря на то обстоятельство, что в нескольких сериях исследований было показано, что у молодых женщин чаще развиваются подтипы рака молочной железы (РМЖ), связанные с неблагоприятным прогнозом, приблизительно в 60% случаев у женщин в пременопаузе диагностируют гормон-позитивную опухоль и в большинстве случаев ранние стадии на момент постановки диагноза. Значительная и растущая доля молодых пациенток с гормон-позитивным РМЖ, получавших современную адъювантную ЭТ с химиотерапией или без нее, имеет превосходные отдаленные результаты.

По этой причине онкологу необходимо точно оценить риск рецидива в соответствии с имеющимися в настоящее время предиктивными и прогностическими факторами, чтобы предложить пациентке наиболее подходящий метод лечения, учитывая также возможные побочные эффекты, качество жизни, планирование семьи и предпочтения пациентки. Определение индивидуального риска рецидива по клиническим, иммуногистохимическим и геномным параметрам, если таковые есть, может выявить пациенток, которые с большей вероятностью получат пользу от различных стратегий лечения.

Возраст, состояние лимфатических узлов, размер опухоли, степень гормон-позитивности, экспрессия HER2 и пролиферация (определяемая либо Ki-67, либо степенью злокачественности) — важные компоненты алгоритма риска. Не менее важным являются реально доступные возможности лечения пациентки в данном лечебном учреждении. Если у клиники нет доступа к современным методам лечения рака молочной железы, то следует рекомендовать пациентке обратиться в другую клинику и к другому специалисту. Сегодня даже лечение в Израиле без посредников доступно любому желающему благодаря сети Интернет.

Женщины в пременопаузе недостаточно представлены в клинических исследованиях по оценке прогностической информации о сигнатуре экспрессии генов, особенно при заболеваниях с поражением лимфатических узлов. В исследовании TAILORx только 4% женщин в группе низкого риска были в возрасте моложе 40 лет: тем не менее женщины, относящиеся к группе низкого риска, которые получали только ЭТ, имели превосходный результат (99% 5-летняя DRFI). В исследовании MINDACT только 6,2% исследуемой популяции была не старше 40 лет, 1,8% — до 35 лет: у пациенток, которые имели высокий клинический, но низкий геномный риск, 5-летняя DRFI составила 94,7% при использовании только ЭТ.

Такие невысокие цифры не позволяют четко оценить эффективность сигнатур экспрессии генов для выделения молодых женщин с низким, а не высоким риском рецидива, особенно при заболеваниях с поражением лимфатических узлов. Срочно необходимы дополнительные данные, но существующие данные подтверждают идею о том, что все молодые женщины с гормон-позитивным заболеванием имеют право на адъювантную химиотерапию, и их прогноз может быть превосходным уже при назначении лишь ЭТ.

Прием тамоксифена в течение 5 лет был стандартной адъювантной ЭТ у молодых женщин на протяжении десятилетий. За последние несколько лет расширился диапазон стратегий адъювантной ЭТ у молодых женщин с ранним РМЖ: в частности, продление приема тамоксифена до 10 лет и добавление подавления функций яичников (ПФЯ) к тамоксифену или ИА включены в стандартное лечение. ИА для монотерапии противопоказаны женщинам в пременопаузе из-за петлевой стимуляции функций яичников посредством увеличения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом.

Текущие рекомендации чаще всего основаны на результатах исследования ПФЯ (SOFT) и исследования тамоксифена и эксеместана (TEXT) (рис. 1). Исследование TEXT было направлено на оценку приема эксеместана и трииторелина, агониста ГнРГ, в течение 5 лет в сравнении с тамоксифеном и трипторелином. Исследование SOFT разработано для оценки приема эксеместана в сочетании ПФЯ в течение 5 лет в сравнении с тамоксифеном и ПФЯ в сравнении с одним тамоксифеном. В исследовании TEXT-SOFT продолжительность как пероральной ЭТ, так и ПФЯ составляла 5 лет.

Таким образом, при решении о лечении каждой пациентки необходимо хорошо сравнивать преимущества с побочными эффектами: абсолютные улучшения исходов от разных видов ЭТ могут помочь клиницистам выбрать оптимальную терапию. Непрерывный, комплексный показатель риска рецидива (включая возраст, состояние лимфатических узлов, размер опухоли и степень злокачественности, уровни экспрессии рецепторов гормонов и Ki-67) был разработан в популяции TEXT-SOFT HER2 (4891 женщина). Влияние дифференцированного лечения на 5-лет-ний интервал без РМЖ проявилось в соответствии с комплексным уровнем риска.

5-летний интервал без РМЖ в общей популяции составил 90,8%, но находился в диапазоне 98,6 и 77,5% у пациенток с самым низким и самым высоким комплексным риском соответственно. В группе с самым низким риском пациентки хорошо переносили все виды лечения, в то время как пациентки в группе с самым высоким риском испытывали 15% улучшение после эскалации ЭТ.

Адъювантная химиотерапия может также оказывать косвенный эндокринный эффект при гормон-позитивном РМЖ через индукцию ПФЯ. Недавний метаанализ показал, что АИХ ассоциируется с улучшением выживаемости без признаков заболевания у пациенток с гормон-позитивным РМЖ (ОР 0,73, 95% ДИ 0,61-0,88, p=0,001) и общей выживаемости (ОР 0,60, 95% ДИ 0,50-0,72, р<0,001) независимо от состояния лимфатических узлов, типа химиотерапии и ЭТ.

В исследовании SOFT-TEXT пациентки с HER2+ опухолями, согласно локальной патологии, составляли меньшую часть зарегистрированной популяции (12 и 14% соответственно). HER2-таргетная терапия назначили 54% женщин с HER2+. Сроки ее проведения были после рандомизации в исследовании TEXT, в то время как большинство пациенток исследования SOFT завершили ее до рандомизации. По этой причине необходимо дальнейшее исследование (например, после главной оценки статуса HER2), прежде чем статус HER2 будет использован для выбора ЭТ.

В этой статье на сайте будут рассмотрены и освещены различные типы ЭТ в соответствии с прагматическим определением риска рецидива (табл. 1), в частности с указанием и побочными эффектами эскалации ЭТ с тамоксифена на тамоксифен + ПФЯ, ИА + ПФЯ и увеличенным периодом ЭТ. Краткое обсуждение результатов в HER2+-популяции приведено отдельно.

а) Пациентки с низким риском рецидива. Тамоксифен по-прежнему считают стандартом лечения пациенток с низким риском рецидива (см. табл. 1). Совместной группой исследователей раннего РМЖ (EBCTCG) выявлено, что прием тамоксифена в течение 5 лет по сравнению с отсутствием ЭТ был связан с абсолютным 15-летним снижением риска рецидива РМЖ на 13,2% и смертности от РМЖ на 9,2%, независимо от возраста, применения химиотерапии и состояния лимфатических узлов. Результаты исследования SOFT (n = 3066), полученные за 5 лет, показали, что эскалация ЭТ путем добавления ПФЯ к тамоксифену не обеспечивает значительного преимущества в общей популяции исследования.

В частности, среди пациенток с низким риском, которым химиотерапия не показана, 5-летний интервал без РМЖ превысил 95% при любом лечении с единичными отдаленными рецидивами. Обновленные результаты после медианного периода наблюдения 8 лет показывают в общей популяции значительное абсолютное улучшение выживаемости без признаков заболевания на 4,4% при добавлении ПФЯ к тамоксифену (83,2% по сравнению с 78,8%, ОР 0,76, 95% ДИ 0,62-0,93, р = 0,009). Для пациенток с HER2 с низким риском, которые не получали химиотерапию, абсолютное улучшение исходов заболевания приведено в табл. 2.

В частности, интервал без РМЖ улучшился на 1,3% у пациенток, получавших тамоксифен с ПФЯ, по сравнению с пациентками, принимающими только тамоксифен (93,3 и 92,0% соответственно).

У этих пациенток с низким риском отмечены незначительные отдаленные рецидивы, частота выживаемости во всех группах лечения превысила 98% (рис. 2, 3).

В небольшом исследовании 3193 (n = 345), проведенном Восточной объединенной группой онкологов (ECOG), также сравнивали тамоксифен и тамоксифен + ПФЯ в течение 5 лет у женщин с небольшими (менее 3 см) опухолями без поражения лимфатических узлов, которые не получали адъювантную химиотерапию. При медиане наблюдения 9,9 года не было отмечено значительных различий между группами как для 5-летней выживаемости без признаков заболевания (87,9% по сравнению с 89,7%; логранговый /2=0,62), так и для общей выживаемости (95,2% по сравнению с 97,6%; логранговый p = 0,67).

Таким образом, тамоксифен должен оставаться предпочтительным типом ЭТ для женщин с низким риском.

б) Пациентки с промежуточным риском рецидива. Определение клинического промежуточного риска рецидива (см. табл. 1) бывает достаточно сложным. В целом для таких женщин преимущество эксеместана + ПФЯ по сравнению с тамоксифеном с ПФЯ или без такового было умеренным, приблизительно 5% через 5 лет, что требовало индивидуального обсуждения преимуществ и побочных эффектов. Следует отметить, что женщины с более высоким комплексным уровнем риска в этой когорте, которые не получали химиотерапию, получили абсолютную пользу в размере приблизительно 10% при использовании эксеместана с ПФЯ по сравнению с тамоксифеном + ПФЯ с 5-летним интервалом без РМЖ выше 95%, что ставит под сомнение универсальное добавление адъювантной химиотерапии при назначении эффективной комбинированной ЭТ.

Результаты у пациенток с промежуточным уровнем риска, случайным образом распределенных для получения только ЭТ или химиотерапии + ЭТ в исследовании TAILORx, по-видимому, различаются в зависимости от возраста. В то время как в общей группе добавление химиотерапии к одной только ЭТ не принесло пользы, незапланированный анализ в подгруппах показал улучшение на 6,5% в частоте отдаленных рецидивов через 9 лет для пациенток до 50 лет, у которых показатель рецидивов составил 21-25 и которые были случайным образом распределены для получения химиотерапии, без различий в общей выживаемости. Эти результаты необходимо интерпретировать с осторожностью, учитывая, в частности, апостериорный незапланированный характер анализа и то, что почти каждая женщина в пременопаузе в исследовании получала только тамоксифен (лишь у 13% было использовано ПФЯ).

Результаты исследования RxPONDER (NCT01272037), в котором женщины с заболеванием pNla и показателем рецидива ниже 25 случайным образом были распределены для получения только ЭТ или химиотерапии плюс ЭТ, помогут лучше прояснить роль адъювантной химиотерапии в дополнение к современной ЭТ.

в) Пациентки с высоким риском рецидива. Эскалация лечения у пациенток с высоким риском рецидива (см. табл. 1) была предметом нескольких исследований, а роль ПФЯ в дополнение к пероральной ЭТ обсуждали в течение десятилетий. Надлежащее выявление женщин, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от расширения лечения, все еще остается сложной задачей. Абсолютные 8-летние улучшения исходов заболевания у пациенток с HER2-высоким риском (n = 2586), полученные в исследовании SOFT, приведены в табл. 3.

В частности, общая выживаемость без признаков заболевания улучшилась на 11,2% у пациенток, которые получали эксеместан + ПФЯ (83,1%), по сравнению с пациентками, которые только принимали тамоксифен (71,9%), и DRFI — на 6,0% (86,8 и 80,8% соответственно). В исследовании TEXT-SOFT абсолютные 8-летние улучшения исходов заболевания у пациенток с HER2 (n = 4035) приведены в табл. 4. Анализ подтвердил устойчивые преимущества эксеместана + ПФЯ. Выживаемость без признаков заболевания улучшилась на 5,4% (88,1 и 82,7% соответственно), DRFI — на 2,1% (91,8 и 89,7% соответственно) у женщин, которые получали эксеместан + ПФЯ, по сравнению с теми, кто получал тамоксифен + ПФЯ (см. табл. 4). Отдаленный рецидив оказывает большое влияние на исходы РМЖ: ретроспективное когортное исследование показало, что медиана времени до смерти по любой причине была значительно больше у женщин с МРР, чем у женщин с отдаленными метастазами (6,4 и 3,4 года соответственно).

Кроме того, 10-летняя выживаемость женщин с местным рецидивом составила 56% — по сравнению с 9% у женщин с отдаленным рецидивом. Отдаленный рецидив у женщины в пременопаузе влияет на качество ее жизни, семью и личные достижения и связан со значительным экономическим бременем для здоровья. В когорте HER2-химиотерапии в исследовании SOFT общая выживаемость через 8 лет улучшилась на 3,5% в группе эксеместана + ПФЯ (88,7%) и на 2,5% в группе тамоксифена + ПФЯ (87,7) по сравнению с группой тамоксифена (85,2%) (см. табл. 3). В когорте HER2-химиотерапии в исследовании TEXT-SOFT 8-летняя DRFI улучшилась на 5,0% (TEXT) и 7,0% (SOFT) среди женщин, которым назначали эксеместан + ПФЯ, по сравнению с теми, кому назначали тамоксифен + ПФЯ (рис. 4). Понимание того, что все пациентки получали ПФЯ в исследовании TEXT, тогда как в исследовании SOFT ПФЯ назначали случайным образом, возможно, влияло на выбор химиотерапии для пациентки.

К примеру, более молодые пациентки (до 40 лет) (47,8 и 28,4% соответственно) и пациентки с заболеванием без поражения лимфатических узлов (41,5 и 31,4% соответственно) получали химиотерапию в исследовании SOFT, но не в исследовании TEXT, тогда как более чем у 20% пациенток, которые получали только ЭТ в исследовании TEXT, были поражены 1-3 лимфатических узла. Характеристики более высокого риска у женщин, получающих адъювантную химиотерапию в исследовании SOFT, могут частично объяснить несколько отличающиеся абсолютные улучшения по сравнению с исследованием TEXT.

Общая выживаемость составила 94,1% (95% ДИ 92,9-95,1%) у пациенток, которым назначали эксеместан + ПФЯ, и 93,4% (95% ДИ 92,1-94,5%) — у тех, кто получал тамоксифен + ПФЯ (ОР 0,86, 95% ДИ 0,68-1,10). Результаты по общей выживаемости в исследовании TEXT-SOFT отличаются от результатов исследования 12 Австрийской группы по исследованию РМЖ и колоректального рака (ABCSG), в котором 1803 пациентки в пременопаузе были случайным образом распределены для получения в течение 3 лет гозерелина + тамоксифена или анастрозола.

После медианного периода наблюдения 94,4 мес не было отмечено различий в выживаемости без признаков заболевания между типами лечения, но зарегистрирован более высокий риск смерти для пациенток, получавших анастрозол (ОР=1,63, 95% ДИ 1,05-1,45, р=0,03). В исследовании TEXT-SOFT, напротив, не было выявлено общей разницы в 8-летней общей выживаемости между группами испытуемых (ОР 0,98, 95% ДИ 0,79-1,22). Исследования ABCSG-12 и TEXT-SOFT имеют ряд различий, которые могут потенциально объяснить эти результаты: в частности, в австрийском исследовании статистическая мощность была ниже (половина случаев), в исследование были включены пациентки с более низким риском (75% Т1, 65% N0, только 10% получали химиотерапию), а продолжительность лечения составила всего 3 года, что не считают текущим стандартом лечения при пероральной ЭТ.

Как показывает время, у очень молодых женщин (до 35 лет) возникают плохие исходы с частыми как локальными, так и отдаленными рецидивами. Что касается пациенток с высоким риском HER2 не старше 35 лет, включенных в исследование SOFT (n = 240), 5-летний интервал без РМЖ улучшился на 8,8% у пациенток, получавших тамоксифен + ПФЯ (75,9%), и на 16,1% у женщин, получавших эксеместан + ПФЯ (83,2%), по сравнению с теми, кто получал только тамоксифен (67,1%). Что касается пациенток с HER2 в исследовании TEXT (п= 145), 5-летний интервал без РМЖ улучшился на 2,4% у пациенток, получавших эксеместан (81,6%), по сравнению с теми, кто получал тамоксифен (79,2%).

В целом в исследовании SOFT обновленная 8-летняя DRFI была значительно улучшена у очень молодых пациенток путем эскалации ЭТ от тамоксифена (73,8%) до тамоксифена + ПФЯ (77,5%) и эксеместана + ПФЯ (82,4%). У пациенток с HER2 моложе 35 лет в исследовании TEXT-SOFT было достигнуто абсолютное улучшение DRFI на 7,6% при использовании эксеместана + ПФЯ, что привело к улучшению общей выживаемости на 4,0% (см. рис. 3).

Длительность ПФЯ и химиотерапии в случае их введения различалась в исследовании TEXT-SOFT, при этом в исследовании TEXT их назначали одновременно, а в исследовании SOFT — последовательно. Для решения теоретических вопросов одновременного применения ЭТ с химиотерапией и наилучших сроков для начала ПФЯ было выполнено сравнение интервала без РМЖ, начинающегося через 1 год после конечной дозы химиотерапии, у 1872 пациенток с HER2, включенных в два исследования, с медианой периода наблюдения 5 лет. Ни вредного, ни благоприятного эффекта одновременного применения ПФЯ и химиотерапии в общей популяции не обнаружено (4-летний интервал без РМЖ 89% в обеих группах, ОР 1,11, 95% ДИ 0,72-1,72, р=0,72), равно как и в небольшой подгруппе из 692 женщин моложе 40 лет на момент постановки диагноза, у которых меньше шансов на развитие АИХ (ОР 1,13, 95% ДИ 0,69-1,84).

По этой причине клиницисты могут выбрать наиболее подходящую индивидуальную стратегию, принимая во внимание потенциальное защитное воздействие сопутствующего ПФЯ на постоянную АИХ.

Противоречивые данные ставят под сомнение пользу ИА у пациенток с избыточной массой тела/ожирением: повышенная ароматизация организма в жировой ткани может потенциально снизить подавление синтеза эстрогенов ИА. У пациенток с избыточной массой тела (ИМТ не ниже 25 кг/м²), получавших анастрозол в исследовании ABCSG-12, риски рецидива и смерти были значительно выше (ОР 1,49, 95% ДИ 0,93-2,38, p = 0,08 и ОР 3,03, 95% ДИ 1,35-6,82, р = 0,004 соответственно), чем у пациенток, которые получали тамоксифен. В отношении ИМТ по результатам исследования TEXT-SOFT точные данные, позволяющие не назначать ИА пациенткам с избыточной массой тела при наличии показаний, отсутствуют.

У женщин с гормон-позитивными опухолями нет плато как для рецидива, так и для смерти, при этом есть низкий, но постоянный риск позднего рецидива и смерти: ежегодный показатель поздних рецидивов превышает 2% в течение по крайней мере 15 лет, даже после 5 лет терапии тамоксифеном. Анализ данных 111 993 пациенток, диагноз которым был поставлен в период с 1990 по 2003 г. и которые включены в базу данных SEER, показал различный риск смерти от РМЖ в зависимости от экспрессии рецепторов гормонов. В первые 5 лет смертность от РМЖ была выше среди пациенток с гормон-негативными опухолями (ОР 1,94, 95% ДИ 1,85-2,05 через 2-5 лет), в то время как через 5-10 лет после постановки диагноза у пациенток с гормон-позитивным заболеванием обнаружен повышенный риск смертности от РМЖ по сравнению с гормон-негативными пациентками (ОР 0,71, 95% ДИ 0,66-0,76).

Кроме того, молодые пациентки имеют значительно более высокий риск смерти от РМЖ через 5-10 лет после постановки диагноза (ОР 0,43, 95% ДИ 0,35-0,52), независимо от состояния лимфатических узлов. Ряд клинико-патологических параметров (например, состояние лимфатических узлов и размер опухоли) также связан с повышенным риском позднего рецидива. В целом эти данные могут помочь клиницистам выбрать пациенток, которые лучше всего подходят для увеличенного периода ЭТ. Ни одна из доступных сигнатур экспрессии генов не была специально разработана и протестирована для прогнозирования позднего (отдаленного) рецидива. В частности, ни один из этих тестов не может прояснить, получают ли существенную пользу пациентки с более высоким риском рецидива от расширенной адъювантной ЭТ.

По этой причине необходимы дальнейшие исследования для определения индивидуальных биомаркеров или сигнатур с целью выявления женщин с высоким риском позднего рецидива, особенно при заболеваниях без поражения лимфатических узлов.

Единственные рандомизированные данные, обосновывающие расширенную адъювантную ЭТ у женщин в пременопаузе, получены из исследований ATLAS (n = 15 244) и aTTom (гормон-позитивные, n = 6100), в которых изучали преимущества применения тамоксифена в течение 10 и 5 лет. В исследовании ATLAS применение тамоксифена в течение 10 лет снизило риск рецидива РМЖ при гормон-позитивном заболевании на 3,7% (ОР 0,84, 95% ДИ 0,76-0,94) после медианы периода наблюдения 7,6 года. Расширенная терапия также значительно снизила смертность от РМЖ (на 2,8%) в течение 5-14 лет (12,2% в сравнении с 15,0%), общую смертность и частоту возникновения кРМЖ через 10 лет. Защитное воздействие для исходов РМЖ выходит далеко за пределы 10-летнего периода лечения (ОР 0,90, 95% ДИ 0,79-1,02 в течение 5-9 лет и ОР 0,70, 95% ДИ 0,62-0,90 в последующие годы), независимо от состояния лимфатических узлов.

Пациентки в пременопаузе составляли лишь небольшую часть в исследуемой популяции (19% моложе 45 лет), статистическая значимость в этой подгруппе достигнута не была, вероятно, из-за гораздо меньшего количества наблюдений — пациентки в пременопаузе составляли лишь небольшую часть в исследуемой популяции (19% моложе 45 лет). В исследовании aTTom, несмотря на то обстоятельство, что статус рецепторов гормонов не был проверен у 60% пациенток, в группе с более длительным периодом лечения рецидивы РМЖ были меньше по сравнению с группой, в которой лечение длилось 5 лет (16,7% по сравнению с 19,3%, р = 0,003). ОР зависел от времени и составлял от 0,99 (0,86-1,15) в течение 5-6 лет до 0,75 (0,66-0,86) в последующие годы. Более длительное лечение также привело к снижению смертности от РМЖ на 3% (21% против 24%, р=0,06) в зависимости от времени (ОР 1,03 в течение 5-9 лет и 0,77 впоследствии) и общей смертности (849 против 910 смертей, p = 0,1, ОР 1,5 в течение 5-9 лет и 0,86 позже).

Такие результаты были приняты в самых последних руководствах, в которых поддерживают применение тамоксифена в течение 10 лет у женщин в пременопаузе с высоким риском рецидива заболевания. В обоих исследованиях расширенная терапия оказывала незначительное влияние на смертность не от РМЖ: в исследовании ATLAS был зарегистрирован более высокий риск легочной эмболии (ОР 1,87, p = 0,01, 95% ДИ 1-13-3,07) без увеличения частоты инсультов (ОР 1,06).

В исследовании NCIC CTG MA.17/BIG 1-97 пациентки, получавшие летрозол в течение 5 лет после 5 лет приема тамоксифена, в целом имели лучшие показатели выживаемости без признаков заболевания, но значительное преимущество в общей выживаемости проявлялось только у женщин, заболевание у которых сопровождалось поражением лимфатических узлов. Наибольшее преимущество для выживаемости без признаков заболевания (ОР 0,25, 95% ДИ 0,12-0,51) было достигнуто у женщин, находившихся в пременопаузе на момент постановки диагноза, которые вступили в постменопаузальный период во время рандомизации, что предоставляет новый вариант лечения в этой подгруппе пациенток при наличии клинических показаний.

Оптимальная продолжительность приема адъювантных агонистов ГнРГ не установлена. В разных исследованиях агонисты ГнРГ назначали сроком на 2, 3 или 5 лет без прямых сравнений. В руководящих принципах Европейского общества медицинской онкологии (ESMO — от англ. European Society for Medical Oncology) 2015 г. указано, что период лечения составляет не менее 2 лет. Отличный результат у пациенток, получавших лечение в течение 3 лет в исследовании ABCSG-12, позволяет предположить, что лечение может быть разумным, особенно у женщин, которые находятся в группе низкого риска или у которых отмечены серьезные побочные эффекты. В исследовании TEXT-SOFT ПФЯ длилось 5 лет. На сегодняшний день нет данных о продолжительности приема агонистов ГнРГ больше 5 лет.

В неконтролируемом исследовании II фазы оценивали 2 года ПФЯ в сочетании с ИА летрозолом но меньшей мере через 4,5 года применения тамоксифена в качестве адъюванта. Исследование было закрыто после того, как в течение 3,5 года было включено всего 16 пациенток. Это свидетельствует о том, что молодые женщины могут быть не очень заинтересованы в более длительном ПФЯ, и ставит под сомнение осуществимость будущих исследований.

Недавние результаты рандомизированного исследования III фазы ASTRRA показали, что добавление ПФЯ в течение 2 лет к тамоксифену значительно улучшило 5-летнюю выживаемость без признаков заболевания по сравнению с монотеропией тамоксифеном, также и у женщин с поздним (в течение 2 лет) восстановлением функций яичников после химиотерапии (абсолютное улучшение 3,6%, ОР 0,686, 95% ДИ 0,483-0,972, p = 0,033). Это потенциально новое лечение представляет особый интерес для пожилых женщин в пременопаузе, которые имеют более высокий риск развития АИХ.

г) Популяция HER2+. В исследовании SOFT при медиане периода наблюдения 8 лет было выдвинуто предположение о большем преимуществе для общей выживаемости без признаков заболевания от тамоксифена + ПФЯ по сравнению с монотерапией тамоксифеном (ОР 0,41, 95% ДИ 0,22-0,75). В исследовании TEXT HER2+-женщины, по-видимому, не получали преимущества от приема эксеместана по сравнению с тамоксифеном (ОР 1,17, 95% ДИ 0,80-1,71). Запланировано проведение более тщательного анализа с учетом того, что адъювантная HER22-таргетная терапия началась во время проведения испытания, поэтому не все HER22+-пациентки прошли такую терапию, а также с учетом различий в характеристиках пациенток, в режимах химиотерапии и начале ПФЯ (последовательно или одновременно с химиотерапией) в исследованиях SOFT и TEXT.

д) Побочные эффекты эндокринной терапии. ЭТ связана с рядом физических и психосоциальных острых и поздних побочных эффектов — в зависимости от используемых лекарственных средств и продолжительности их приема. Точная оценка потенциальных противопоказаний к конкретным веществам и стратегиям устранения наиболее распространенных токсических воздействий должна быть частью повседневной клинической помощи. В частности, медицинские работники должны регулярно оценивать и поощрять соблюдение режима ЭТ, устранять определенные побочные эффекты, чтобы уменьшить степень тяжести симптомов и потенциально улучшить соблюдение режима лечения. Сообщают, что меры, принятые по результатам опроса пациентов, улучшают мониторинг симптомов/функций, точность регистрации симптомов и обнаружение невыявленных проблем у онкологических пациентов, но не влияют на лечение или не улучшают его результаты.

В частности, у молодых женщин научно обоснованные, новаторские и структурированные средства коммуникации и поддержки (например, онлайн-программы, вмешательства на основе веб-технологий) помогут преодолеть препятствия для оказания помощи, например уход за детьми и семьей, графики работы и географическая удаленность от медицинских служб. Электронные инструменты способны помочь молодым пациенткам сообщать о побочных эффектах из дома, что повышает безопасность лечения рака и стандартизирует документацию по токсичности. Поскольку побочные эффекты ЭТ происходят от подавления синтеза эстрогенов или блокады ER, возникает вопрос, может ли развитие побочных эффектов, вызванных недостатком эстрогенов, быть связано с преимуществом ЭТ. В ряде незапланированных ретроспективных анализов оценивали общую связь между побочными эффектами ЭТ и исходом РМЖ. В большинстве анализов выявлена положительная связь между скелетно-мышечной токсичностью и улучшением выживаемости без признаков заболевания и общей выживаемости.

Также сообщают о связи между вазомоторными симптомами и улучшенными исходами. Эти данные имеют серьезные ограничения (например, нежелательные явления, классифицированные врачом вместо электронных инструментов, отсутствие последовательного определения для скелетно-мышечных симптомов в разных исследованиях, исключение симптоматических пациенток на исходном уровне), что затрудняет применение этих результатов в клинической практике.

1. Тамоксифен. Наиболее распространенные побочные эффекты тамоксифена включают симптомы менопаузы (например, приливы, увеличение массы тела, нарушение сна, сексуальная дисфункция, гинекологические осложнения), которые могут оказывать отрицательное влияние на качество жизни: редкие, но серьезные токсические эффекты включают повышенный риск рака эндометрия и тромбоэмболии. У женщин в пременопаузе существует небольшой риск развития рака матки или повышенный риск фатальной тромбоэмболии. Частота возникновения рака эндометрия и тромбоэмболии очень низкая даже при более длительной терапии (3,1% по сравнению с 1,6% у женщин с раком эндометрия, получавших тамоксифен, по сравнению с плацебо и 1,87 ОР тромбоэмболии легочной артерии в исследовании ATLAS).

В отличие от женщин в период менопаузы, тамоксифен может снижать минеральную плотность костной ткани у женщин в пременопаузе, вероятно, потому, что его эстрогеноподобный эффект в костях слабее по сравнению с эндогенными эстрогенами, которые он блокирует. В исследовании ZIPP (золадекс у пациенток в пременопаузе), в котором сравнивали различные виды адъювантного лечения (6 курсов по схеме циклофосфамид + метотрексат + фторурацил ±2 года приема гозерелина, гозерелина + тамоксифена или тамоксифена), значительное снижение минеральной плотности костной ткани зарегистрировано у пациенток, получавших только тамоксифен, через 2 года лечения. Применение тамоксифена было связано с потерей костной массы у 111 женщин в пременопаузе из Финляндии, у которых продолжалась менструация после адъювантной химиотерапии; потеря костной массы была предотвращена у женщин, у которых развилась АИХ.

Следовательно, необходимо регулярно проверять минеральную плотность костной ткани и поощрять необходимое потребление кальция и витамина D с пищей или добавками (1000 мг/сут и 800-1000 МЕ/сут соответственно). Связанную с лечением потерю костной массы следует регулировать в соответствии со стандартными рекомендациями.

Снижения содержания липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, отмеченного у женщин в период менопаузы, не наблюдают у пациенток в пременопаузе.

Влияние тамоксифена на функции яичников изучено в недостаточной степени. Ретроспективное исследование 250 женщин в пременопаузе в США с ПК in situ или ранним РМЖ, которые не получали химиотерапию, показало, что аменорея наступала чаще у женщин, принимающих тамоксифен, по сравнению с теми, кто его не принимал (22% против с 3%, р < 0,001). Молодым женщинам необходимо рассказывать о возможности наступления беременности во время приема тамоксифена, несмотря на развивающуюся аменорею: относительно высокая частота тяжелых видов врожденной патологии требует надежной негормональной контрацепции. Тамоксифен может оказывать противоположное влияние на уровень эстрогенов.

Гипоэстрогения с последующим гиперандрогенизмом может вызывать побочные эффекты, такие как выпадение волос, в то время как вмешательство в нормальную отрицательную обратную связь гипофиза приводит к повышению содержания фолликулостимулирующего гормона и стероидогенезу яичников с увеличением частоты возникновения кист яичников.

Тамоксифен может оказывать отрицательное воздействие на когнитивные функции женщин в период менопаузы, затрагивая, в частности, вербальную память, исполнительное функционирование и написание повествовательных текстов, но с участием женщин в пременопаузе проведено мало исследований. В исследовании ZIPP ни ЭТ, ни химиотерапия (по схеме циклофосфамид + метотрексат + фторурацил) не влияли на самооценку памяти и концентрации пациенток. Когнитивная функция была проспективно исследована у пациенток, участвующих в дополнительном исследовании CO-SOFT: несмотря на небольшой размер выборки (86 участниц), не было выявлено различий в общей когнитивной функции у пациенток, получавших только тамоксифен, и пациенток, которые прошли через ПФЯ плюс пероральную ЭТ; при этом последние жаловались на большее ухудшение когнитивной функции. Недавний метаанализ 14 исследований (911 пациентка с РМЖ, которая принимала ИА или тамоксифен, и 911 женщина в контрольной группе, то есть без онкологии, и пациентки с РМЖ, не проходящие ЭТ) показал, что вербальное науче-ние/память были единственным доменом, где пациентки с ЭТ проявляли себя хуже, чем пациентки из обеих контрольных групп. Женщины, принимающие тамоксифен и ИА, в целом не отличались друг от друга.

Необходимы дополнительные исследования, оценивающие изменения эффективности до лечения и потенциальные различия между стероидными и нестероидными ИА.

Генетические полиморфизмы могут влиять на медленные или быстрые метаболизаторы тамоксифена с помощью фермента CYP2D6, что приводит к различным концентрациям эндоксифена, клинически активного метаболита тамоксифена, в плазме крови. Были предприняты многочисленные попытки исследовать влияние метаболизма тамоксифена на токсичность и исходы, но они имели противоречивые результаты у женщин в период менопаузы, что до сих пор не позволяет использовать данные фармакогеномики для принятия клинических решений. Одновременный прием лекарственных средств, ингибирующих CYP2D6, может привести к снижению концентрации эндоксифена.

Следовательно, во время лечения тамоксифеном следует избегать сильных ингибиторов CYP2D6 (таких, как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион), если это возможно.

2. Подавление функций яичников. Добавление ПФЯ к пероральной ЭТ связано с более выраженными симптомами менопаузы, тревожностью и депрессией: у женщин, у которых развиваются тяжелые побочные эффекты, соотношение риск-польза следует обсуждать в соответствии с индивидуальным риском рецидива и предлагаемым прерыванием ПФЯ.

В исследовании SOFT проводили тщательный анализ побочных эффектов и качества жизни. В целом добавление к тамоксифену ПФЯ приводило к ухудшению эндокринных симптомов и сексуальной функции, депрессии, скелетно-мышечных симптомов, артериальной гипертензии и сахарного диабета. После терапии в течение 5 лет ни у одной женщины не было выявлено никаких новых признаков токсичности: остеопороз (Т-показатель ниже -2,5) был в 2 раза выраженнее у пациенток, получавших ПФЯ, по сравнению с пациентками, принимавшими тамоксифен. Глобальное качество жизни страдало в течение первых 2 лет лечения, но изменения по сравнению с исходным уровнем были небольшими и схожими между типами лечения. Краткосрочные различия в показателях качества жизни в плане конкретных симптомов, терапевтической нагрузки и адаптации, оцененных с помощью шкалы восприятия адаптации к хронической болезни (PACIS — от англ. Perceived Adjustment to Chronic Illness Scale), были менее выраженными у пациенток с предшествующей химиотерапией — когорта, имеющая наибольшие преимущества от ПФЯ в рамках борьбы с болезнью.

Следует регулярно проверять содержание гормонов (например, каждые 6 мес) в течение периода ПФЯ, особенно если есть опасения, что функции яичников не подавляются и если пациентка получает ИА, так как аменорея сама по себе не может служить надежным показателем эффективности ПФЯ. Доступные анализы не стандартизированы, и их точность и интерпретация могут быть проблематичными в присутствии очень низкого уровня эстрадиола. В дополнительном исследовании SOFT-EST оптимального подавления эстрогенов не достигли у 17% пациенток через 12 мес лечения.

Не проведены надежных исследований эффективности и безопасности введения агониста ГнРГ в течение 3 мес в сравнении с 1 мес. Masuda и соавт. показали, что введение гозерелина в течение 3 мес не уступает введению в течение 1 мес с точки зрения подавления эстрадиола, безопасности и переносимости. В клинической практике введение 3-месячными курсами не может эффективно снижать уровень эстрадиола у женщин моложе 40 лет, поэтому предпочтение следует отдавать препаратам, применяемым на ежемесячной основе. В случае доказанного слабого подавления с использованием любого препарата индивидуальный подход к переходу на прием тамоксифена или двусторонней овариэктомии следует учитывать в зависимости от возраста пациентки и особенностей заболевания.

Двусторонняя овариэктомия и абляция яичников с помощью радиотерапии таза служат разумной альтернативой агонистам ГнРГ в странах, где проблемой бывают их стоимость и доступность, но следует отдавать предпочтение фармакологическому ПФЯ, когда это возможно, во избежание преждевременной менопаузы, а также при желании беременности в будущем.

3. Ингибиторы ароматазы. В исследовании TEXT профиль побочных эффектов эксеместана + ПФЯ был схож с профилем, наблюдаемым при приеме ИА у женщин в постменопаузе: наиболее частыми побочными эффектами были симптомы со стороны скелетно-мышечной системы и сексуальная дисфункция. Через 8 лет наблюдения токсичность не отличалась от более ранней оценки, например, частота остеопороза (Т-показатель ниже -2,5) и переломов существенно не увеличивалась при более длительном наблюдении (14,8 и 7,7% соответственно). В целом в течение 5 лет изменения глобального качества жизни по сравнению с исходным уровнем были небольшими и существенно не различались между тамоксифеном + ПФЯ и эксеместаном + ПФЯ. С точки зрения качества жизни не было выявлено никаких четких указаний в пользу любого вида лечения. Это свидетельствует о том, что различные побочные эффекты двух видов лечения следует рассматривать индивидуально.

Ген CYP19A1 кодирует ферментный комплекс ароматазы: генетические вариации этого гена могут приводить к увеличению или уменьшению активности ароматазы и влиять на уровни циркулирующих эстрогенов. В недавнем обзоре и метаанализе проанализировано влияние общих полиморфизмов CYP19A1 у пациенток в постменопаузе, получавших ИА, и обнаружена неоднородность между исследованиями. В исследовании TEXT-SOFT вариант Т/Т CYP19A1 rsl0046 способствует более низкой частоте возникновения приливов/потливости при введении эксеместана + ПФЯ по сравнению с пациентками с вариантами С/Т или С/С. Необходимы дополнительные исследования и доказательства, прежде чем генетические полиморфизмы можно будет использовать в лечении с применением ИА у отдельных пациенток.

е) Соблюдение режима лечения. Соблюдение режима ЭТ и настойчивость в лечении имеют большое значение и могут повлиять на исход заболевания. Молодой возраст — установленный фактор риска несоблюдения режима лечения (то есть несоблюдения дозировки и частоты приема) и отсутствия настойчивости (то есть прекращения терапии) в ЭТ, но причины, по которым молодые женщины нарушают режим ЭТ, не до конца изучены. Из 515 пациенток в пременопаузе в возрасте до 45 лет с гормон-позитивным статусом, которым был рекомендован тамоксифен, 71,1% продолжали лечение, 13,4% отказались от начала терапии и 15,5% прекратили прием тамоксифена до истечения периода 5 лет. Основными причинами, по которым пациентки не начинали терапию, были опасения по поводу побочных эффектов (36%) и фертильности (34%).

Проблемы с фертильностью вызывали меньшую обеспокоенность, чем побочные эффекты, которые были наиболее распространенными причинами досрочного прекращения терапии. Кроме того, отсутствие страха рецидива рака, социальной поддержки и возможности задавать вопросы при постановке диагноза также может приводить к прерыванию приема тамоксифена с течением времени.

В исследовании SOFT после медианного периода наблюдения 8 лет досрочное прекращение пероральной ЭТ зарегистрировано у 22,5% женщин в группе приема тамоксифена, 18,5% в группе тамоксифена + ПФЯ и 27,8% в группе эксеместана + ПФЯ. Преждевременное прекращение инъекций агонистов ГнРГ без замены овариальной абляцией было одинаковым в группах лечения (около 20%). В исследовании TEXT-SOFT в целом после медианы периода наблюдения 8 лет 21,5% пациенток прекратили пероральную ЭТ досрочно, чаще это происходило среди пациенток, которым был назначен эксеместан (23,7%) по сравнению с группой приема тамоксифена (19,3%). Преждевременное прекращение приема трипторелина без замены овариальной абляцией зафиксировано у 14 и 19% пациенток соответственно. В целом 19,8% женщин в возрасте до 35 лет в исследовании TEXT-SOFT досрочно прекратили терапию, назначенную по протоколу. Несоблюдение назначенной пероральной ЭТ было выше у женщин до 35 лет (р = 0,01), чем у женщин старше 35 лет (25 и 21% через 4 года после начала соответственно). Несоблюдение режима медицинского ПФЯ также было значительно выше у пациенток моложе 35 лет (р=0,009), чем у пациенток старшего возраста в пременопаузе (23 и 17% соответственно через 4 года после начала).

У отдельных пациенток медицинские работники должны тщательно сравнить побочные эффекты и влияние на качество жизни, связанные с расширением ЭТ, риском рецидива и ожидаемым абсолютным улучшением исхода заболевания. В соответствии с последними рекомендациями необходимо создавать клиники, специализирующиеся на оценке и устранении ранних и поздних побочных эффектов лечения, что позволит улучшить как соблюдение режима лечения, так и настойчивость в терапии.

ж) Перспективы и проблемы. Несмотря на существенные улучшения исходов у молодых женщин с гормон-позитивным РМЖ, получающих современную адъювантную ЭТ, как медицинские работники, так и пациентки все еще сталкиваются с рядом проблем. Фактически может развиться эндокринная резистентность, что приведет к рецидиву заболевания. Выявлено несколько потенциальных механизмов-мишеней эндокринной резистентности, например активация альтернативных путей роста (таких, как mTOR и CDK4/6). В ряде исследований, открытых также для пациенток в пременопаузе, оценивают эффективность и безопасность добавления ингибиторов CDK4/6 к стандартной адъювантной ЭТ: в исследовании PALLAS (NCT02513394) исследуют добавление палбоциклиба; в исследовании MonarchЕ (NCT03155997) оценивают абемациклиб у пациенток из группы высокого риска с заболеванием, сопровождающимся поражением лимфатических узлов; в исследованиях earLEE-1 (NCT03078751) и earLEE-2 (NCT03081234) будут оценивать рибоциклиб у пациенток соответственно с высоким и промежуточным риском. Эверолимус, ингибитор mTOR, оценивают у пациенток с высоким риском заболевания (NCT01674140).

з) Резюме. Для дальнейшего улучшения лечения молодых женщин с ранним гор-мон-позитивным РМЖ клиницистам необходимо научиться наилучшим образом включать информацию, собранную с помощью современных рандомизированных клинических исследований, в индивидуально подобранное лечение. Таким образом, онкологу нужно точно оценить риск рецидива в соответствии с имеющимися прогностическими и предиктивными факторами, чтобы выявить пациенток, для которых расширение ЭТ от тамоксифена до тамоксифена + ПФЯ и эксеместана + ПФЯ оправдывает дополнительные побочные эффекты. Планирование лечения всегда следует обсуждать и согласовывать консилиумом.

Тамоксифен остается стандартом лечения у пациенток с низким риском или в случае непереносимости комбинированного лечения с фармакологическим ПФЯ или ИА. Комбинированное лечение показано при заболевании промежуточно-высокого риска. Улучшение качества жизни и уменьшение количества побочных эффектов также имеют ключевое значение для наилучшего использования доступных методов лечения. Пациентку необходимо рассматривать как активного партнера в процессе принятия решений о лечении, что позволит повысить мотивацию и улучшить соблюдение режима лечения. Наконец, при выборе терапии следует учитывать наличие лекарств и фармакоэкономические проблемы, которые, к сожалению, до сих пор во многих странах с низким уровнем дохода все еще препятствуют предоставлению многих эффективных методов лечения.

- Читать далее "Профилактика нейроэндокринного рака легкого. Принципы"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.8.2026