Секреция гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
Термин «генератор импульсного выброса гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ)» относится к синхронизированной импульсной секреции ГнРГ группой нейронов, широко представленных в медиобазальных отделах гипоталамуса. ГнРГ синтезируется в телах нервных клеток, которые в фетальном периоде мигрировали в гипоталамус из обонятельной зоны, и секретируется из нейроэндокринных окончаний, расположенных в срединном возвышении. Проведенные Knobil эксперименты на макаках резус показали, что система ГнРГ проявляет ритмический электрический импульс в дугообразном ядре медиобазального отдела гипоталамуса.
Была выявлена четкая синхронность между импульсными повышениями концентрации гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) в крови портальной системы гипофиза и импульсными повышениями концентрации ЛГ в периферической крови. Этот феномен в дальнейшем был изучен на изолированном человеческом гипоталамусе, в медиобазальных отделах которого импульсные выбросы ГнРГ осуществлялись с частотой 1 раз в 60-100 мин. Таким образом, генератором импульсного выброса ГнРГ, по-видимому, служат сами ГнРГ-секретирующие нейроны, обладающие внутренней импульсной секреторной активностью.
Не существует убедительных доказательств того, что другие клетки нервной системы, за исключением нейронов, например глиальные и эндотелиальные, регулируют секрецию ГнРГ в срединном возвышении. Отростки глиальных клеток (астроцитов) отделяют окончания ГнРГ-секретирующих нервов от перикапиллярного пространства в срединном возвышении и через сигнальные молекулы, например, оксида азота участвуют в регуляции секреции ГнРГ в портальную систему гипофиза. Регуляция этой секреции, по-видимому, также осуществляется за счет динамического ремоделирования нейроваскулярных соединений.
Существуют доказательства морфологической пластичности срединного возвышения в течение менструального цикла: максимальное количество ГнРГ-нейроваскулярных соединений было обнаружено во время выброса ЛГ.
Нейрорегуляция секреции гонадотропного рилизинг-гормона In vitro. Mellon и соавт. создали клеточную линию имморта-лизированных гипоталамических ГнРГ-секретирующих нейронов (GT1-клетки), с внутренне присущей способностью секретировать ГнРГ в импульсном режиме. Разработка таких клеточных линий, как GT1, позволила провести множество исследований, направленных на поиск возможных факторов регуляции секреции. К веществам, участвующим в регуляции генератора импульсного выброса ГнРГ, относятся норадреналин, дофамин, ИФР-1, ГАМК, опиоиды и др.
Возможно существование аутокринной регуляции высвобождения гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ), так как GT1 -клетки сами экспрессируют рецепторы к ГнРГ. Активация рецепторов к ГнРГ усиливает потенциалы действия, повышает синхронизацию нейрональной активности и приводит к импульсному выбросу ГнРГ.
Нейрорегуляция секреции гонадотропного рилизинг-гормона In vivo при синдроме поликистозных яичников. При СПКЯ генератор импульсного выброса ГнРГ сам по себе работает быстрее, а его частота в меньшей степени угнетается под влиянием продолжительного воздействия эстрогенов и прогестерона. Постоянно повышенная частота импульсов генератора способствует интенсификации секреции ЛГ и снижению содержания ФСГ до величины, при которой фолликулогенез может прекратиться.
В качестве причины нарушений секреции гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) и гонадотропинов при СПКЯ может выступать повышение центрального адренергического тонуса. Один из возможных механизмов — повышение локального кровотока и проницаемости портальной сосудистой системы, что приводит к поступлению ГнРГ в большем количестве. Введение дофамина в полость III желудочка приводило к резкому повышению количества ГнРГ и пролактин-ингибирующего фактора в портальном кровотоке, что предполагает дофамин-опосредованную регуляцию секреции этих веществ.
Обнаружение b1-адренергических и D1-дофаминергических рецепторов на ГнРГ-секретирующих нейронах линии GT1 наводит на мысль о механизме возможной норадреналиновой и дофаминовой регуляции высвобождения гонадотропинов непосредственно через синапсы на ГнРГ-секретирующих нейронах.
В других исследованиях изучали эффект дофамина на иммунореактивный ЛГ. Дофамин оказывает ингибирующее воздействие на секрецию ЛГ у здоровых женщин и снижает концентрацию циркулирующего ЛГ у больных с СПКЯ. Предполагают, что нарушение ингибирующего действия дофамина на секрецию ЛГ приводит к нарастанию частоты выбросов ЛГ у больных с СПКЯ.
Агонист дофамина бромокриптин снижает количество циркулирующего ЛГ и улучшает менструальную функцию у больных с СПКЯ, имеющих нормальное содержание пролактина в крови. Правда, это наблюдают не всегда: например, Lobo с соавт. не обнаружили повышения соотношения биореактивного ЛГ к иммунореактивному в ответ на стимуляцию допамином (дофамином*) или комбинацией допамина (дофамина) с карбидопой и пришли к выводу, что дофамин не играет сколько-нибудь значительной роли в секреции ЛГ.
Роль ИФР-1 в регуляции деятельности ГнРГ-секретирующих нейронов также изучают. ИФР-1 регулирует рост, дифференцировку, выживание и репродуктивную функцию. Рецептор к ИФР — тирозинкиназный рецептор, представленный в периферической нервной системе и ЦНС, в том числе в срединном возвышении. Исследования на мышах показали, что количество мРНК ИФР-1 в гипоталамусе возрастает в перипубертате и у взрослых особей. Показано, что ИФР-1 стимулирует экспрессию гена ГнРГ у мышей в постнатальном периоде и в перипубертате.
В другом исследовании, использующем клеточную линию GT1, было продемонстрировано, что лечение препаратами ИФР-1 привело к существенному повышению количества нуклеарных первичных транскриптов ГнРГ и цитоплазматической мРНК. У женщин с СПКЯ повышение отношения ИФР-1 к ИФР-связывающим протеинам существенно коррелировало с повышением концентрации циркулирующего ЛГ. Все эти факты позволяют предположить, что ИФР-I способен модулировать ГнРГ-секретирующие нейроны, индуцируя экспрессию генов, а это приводит к возрастанию концентрации циркулирующего ЛГ.
К другим веществам, влияющим на секрецию гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) и ЛГ, относятся ГАМК и опиоиды. ГАМК может ингибировать секрецию ЛГ в фоновом режиме, что доказывает повышение содержания ЛГ при приеме блокатора ГАМК-А рецепторов. Налоксон (антагонист опиоидных рецепторов), как оказалось, повышает содержание ЛГ в лютеиновую фазу, что предполагает ингибирующее влияние опиоидов на гипофизарные гонадотропины.
- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Гиперандрогения при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)"
Оглавление темы "Синдром поликистозных яичников":- Эндометриоз у подростков. Клиника и диагностика
- Причины хронических болей в животе. Тазовые боли
- Гинекологические проблемы подростков. Основные моменты
- Синдром поликистозных яичников. Причины и частота
- Клиника синдрома поликистозных яичников. Нарушения в репродуктивной системе
- Нарушения синтеза гонадотропинов при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
- Секреция гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ) при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
- Гиперандрогения при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
- Ановуляция при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ)
- Инсулинорезистентность при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Диабет