1. Эритропоэтин и тромбопоэтин
2. Ренин-ангиотензиновая система
3. Кальцитриол, уродилатин, кинины, простагландины и Клото
4. Резюме
5. Список использованной литературы

а) Эритропоэтин и тромбопоэтин. Эритропоэтин (EPO) является основным гуморальным регулятором эритропоэза; его выброс стимулируется гипоксией.

1. Места синтеза эритропоэтина и производимые им эффекты. EPO — это гликопротеиновый гормон, который вырабатывается в почках, печени и головном мозге. В то время как у эмбрионов он производится главным образом в печени, уже у детей до 90% от общего синтеза EPO в организме приходится на почки.

EPO действует как митоген, как фактор дифференцировки и как фактор выживания для клеток-предшественников эритроцитов в костном мозге. Физиологическая роль EPO, вырабатывающегося в мозге, который не может из-за гематоэнцефалического барьера перейти в общее кровяное русло, заключается в нейропротекторном эффекте при недостатке кислорода.

2. Регулирование продукции EPO в почках. В почках EPO вырабатывается особой популяцией фибробластов, располагающихся между проксимальными канальцами в корковом веществе почек. Эти клетки не аккумулируют в себе EPO, в связи с чем скорость попадания ЕРО в кровяное русло зависит непосредственно от скорости его синтеза.

Поскольку EPO путем его влияния на эритропоэз по существу определяет весь процесс транспорта О₂ в крови, его образование жестко регулируется интенсивностью транспорта О₂ в крови по механизму физиологической отрицательной обратной связи.

Снижение снабжения кислородом коркового вещества почек (например, при гипоксии, анемии) стимулирует синтез EPO, а повышение снабжения О₂ (например, при полицитемии) подавляет синтез EPO.

Существует обратная зависимость между концентрацией гемоглобина и концентрацией EPO в плазме.

3. Роль фактора транскрипции HIF. Синтез ЕРО в перитубулярных фибробластах напрямую регулируется парциальным давлением кислорода в тканях, уровень которого определяется соотношением поступления O2 к его потреблению. Чем меньше это отношение, тем меньше парциальное давление кислорода в тканях и тем интенсивнее образование ЕРО стимулируется.

Это происходит при помощи фактора транскрипции HIF (hypoxia-inducible factor, индуцируемый гипоксией фактор), стабильность которого зависит от парциального давления О₂. С уменьшением парциального давления О₂ его стабильность, а следовательно, и внутриклеточные концентрации возрастают, в результате чего скорость транскрипции гена EPO увеличивается.

4. Почечная анемия. При почечной недостаточности регулирование синтеза EPO значительно нарушается. Этот дефект может появляться как в результате сильно сниженной чувствительности скорости синтеза EPO по отношению к изменениям концентрации гемоглобина, так и в результате гибели EPO-продуцирующих фибробластов.

Как следствие для хронической болезни почек типично развитие почечной анемии. Почечная анемия успешно корректируется при помощи генной инженерии человеческого гена EPO.

5. Тромбопоэтин. Почки также синтезируют тромбопоэтин (ТРО), пептидный гормон, который стимулирует дифференцировку мегакариоцитов и затем образование тромбоцитов. Количественно, однако, вклад почек в синтез ТРО существенно ниже, чем печени. Почечные расстройства не приводят к заметным нарушениям в формировании тромбоцитов.

P.S. Функционирование почек и гипертония. Почки являются ключевыми органами регуляции кровяного давления. Заболевания почек часто приводят к гипертонии, но и, казалось бы, здоровые почки тоже могут быть ответственны за ее развитие.

- Почечная гипертония. Сокращение объемов кровотока по сосудам самих почек (например, при гломерулонефрите, пиелонефрите, кисте почки), через почечные артерии (при стенозе почечной артерии) или через аорту выше места отхождения от нее почечных артерий (при коарктации аорты) уменьшает общий объем кровотока в почках.

Следующая за этим стимуляция ренин-ангиотензиновой системы приводит к гипертонии, так как ангиотензин II обладает сильным эффектом сужения сосудов (вазоконстрикции) как за счет своего непосредственного влияния, так и через стимуляцию высвобождения альдостерона понижением объемов почечной экскреции поваренной соли.

Увеличение реабсорбции поваренной соли в почках может приводить к гипертонии не за счет первичной вазоконстрикции, а за счет возникающей гиперволемии (высокого давления из-за увеличения общего объема циркулирующей крови и плазмы) и увеличения секреции альдостерона (гиперальдостеронизм, болезнь Конна) или IGF1 (при избытке соматостатина).

Продолжительная гипертония приводит к повреждению почечных артериол, последующая вазоконстрикция снижает почечный кровоток, способствуя тем самым секреции ренина и удержанию Na+. Таким образом, первичная расположенная вне почек причина в итоге может привести к почечной гипертензии. Примерно у 6% всех пациентов с гипертонией можно обнаружить в качестве ее причины сопутствующие заболевания почек или стеноз почечных артерий.

- Эссенциальная гипертония. Тем не менее гораздо чаще (свыше 90% пациентов с диагностированной гипертонией) наблюдается первичная или эссенциальная гипертония с неопределенной этиологией. Причины ее возникновения также нередко основаны на расстройствах почек. Семейный анамнез может свидетельствовать о вкладе генетической предрасположенности в развитие гипертонии.

В самом деле у пациентов с повышенным артериальным давлением часто обнаруживаются мутантные аллели генов, кодирующих транспортные молекулы в почках (например, Na⁺-канал ENaC, Na'⁺,K⁺,2Cl^--транспортер, Cl^--канал ClCKb) и/или их регуляторы (например, SGK1). Повышение активности транспортных молекул, вероятно, приводит к снижению способности почек выводить из организма натрий.

Как следствие, ровный баланс натрия может поддерживаться только за счет увеличения артериального давления и связанного с ним прессорного натрийуреза. Влияние единичных генов с мутантными аллелями, как правило, невелико, и гипертония возникает только при наличии нескольких таких мутантных генов.

- Моногенетическая гипертония. При некоторых очень редких наследственных заболеваниях, связанных с повышением давления, имеются настолько серьезные генетические дефекты, что влияние одного подобного нарушения влечет тяжелую гипертонию само по себе. В случае так называемого синдрома Лиддла генетический дефект приводит к увеличению активности эпителиальных каналов Na⁺ (в том числе за счет ухудшенной деградации белков этих каналов), с генетическим дефектом 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы, воздействующей на антиуретические глюкокортикоиды.

Мутантные рецепторы минералокортикоидов могут иметь повышенную чувствительность к альдостерону, в то время как нормальные рецепторы стимулируются прогестероном.

б) Ренин-ангиотензиновая система. Ренин-ангиотензиновая система представляет собой каскад активации ферментов за счет серии протеолитических реакций. Ангиотензин II служит биологическим эффектором ренин-ангиотензиновой системы и регулирует кровяное давление и объем межклеточного вещества.

1. Образование ренина. Ренин образуется в гранулярных (эпителиоидных) клетках юкстагломерулярного аппарата (рис. ниже). Ренин (протеаза, имеющая молекулярную массу приблизительно 40 кДа) синтезируется в виде ферментативно неактивного предшественника (проренина) и внутри клетки помещается в секреторные везикулы (гранулы). В этих гранулах за счет протеолитической реакции он затем превращается в ферментативно активный ренин и впоследствии может высвобождаться в кровоток путем регулируемого экзоцитоза.

Некоторая доля синтезированного проренина может миновать заключение в секреторные везикулы, в результате чего секретируется неконтролируемо (конститутивно), поэтому в плазме человека можно выявить более высокую концентрацию проренина, чем ренина.

2. Образование ангиотензина. Единственным известным в настоящее время субстратом для ренина является гликопротеин ангиотензиноген (молекулярная масса 60 кДа), который образуется в основном в печени и в жировой ткани.

Ренин расщепляет декапептид ангиотензиноген в плазме с его N-конца до ангиотензина I, из которого протеолитически вырезаются две аминокислоты ангиотензин I конвертирующим (превращающим) ферментом (АПФ, angiotensin converting enzyme), что превращает его в октапептид ангиотензин II (ANGII).

В легких и почках наблюдается наиболее высокая активность конвертирующего фермента, поэтому они играют особенно важную роль в продукции ANGII. С меньшей активностью АПФ может работать и в плазме (рис. ниже).

P.S. Значение концентрации ангиотензиногена. Сродство ренина к ангиотензиногену низкое, поэтому его ферментативная активность, как правило, не достигает насыщения. Таким образом, увеличение концентрации ангиотензиногена при постоянной концентрации ренина приводит к повышенному образованию ангиотензина I, а следовательно, и ангиотензина II.

3. Функции ангиотензина II (ANGII). ANGII является непосредственным воздействующим веществом (медиатором) ренин-ангиотензиновой системы. Он служит для контроля объема внеклеточной жидкости и артериального давления (рис. выше):

- ANGII непосредственно стимулирует реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах;

- за счет стимулирования производства альдостерона в коре надпочечников ANGII косвенно способствует уменьшению реабсорбции натрия, а следовательно, и реабсорбции воды в связующем отделе и собирательных трубочках;

- на уровне центральной нервной системы ANGII вызывает чувство жажды и аппетит к соленой пище, что увеличивает поступление соли и воды в организм;

- ANGII также активирует секрецию антидиуретического гормона (АДГ) гипоталамо-гипофизарной системы, увеличивая тем самым реабсорбцию воды в собирательных трубочках почек.

Производимые ANGII эффекты приводят к увеличению объема внеклеточной жидкости. Кроме того, ANGII непосредственно стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, что ведет к увеличению гидродинамического сопротивления стенок различных участков сосудов. Это резкое увеличение гидродинамического сопротивления приводит к немедленному повышению кровяного давления. Повышение кровяного давления в среднесрочной перспективе поддерживается увеличением объема внеклеточной жидкости.

4. Ангиотензин-рецепторы (АТ-рецепторы). Ранее упомянутые эффекты ANGII опосредованы ANGII-АТ1-рецепторами на поверхности мембраны. Их активация стимулирует фосфолипазу С с последующим выбросом кальция из внутриклеточных депо, ингибированием аденилатциклазы и ингибированием К⁺-каналов, из-за которых клетки могут деполяризоваться. Во многих (особенно эмбриональных) тканях могут быть обнаружены рецепторы ангиотензина еще одной изоформы -рецепторы ЛТ2.

АТ2-рецепторы, вероятно, способны уменьшить влияние рецептора АТ1 на уровень кровяного давления.

5. Регуляция ренин-ангиотензиновой системы (RAS). Ввиду того что основная физиологическая функция ренин-ангиотензиновой системы сводится к повышению или нормализации объема межклеточного вещества или кровяного давления в случае их снижения, выброс ренина, служащего главной мишенью регуляции системы, стимулируется падением артериального давления и уменьшением объема внеклеточной жидкости (например, при недостатке натрия).

Это увеличение активности RAS за счет влияния кровяного давления и объема внеклеточной жидкости продолжается до тех пор, пока давление не станет повышенным или солей накопится в избытке, и тогда уже выброс ренина, напротив, ингибируется. Кроме того, сам ANGII блокирует по механизму прямой отрицательной обратной связи выброс ренина через АТ1-рецепторы.

Это прямое торможение проявляется, когда пациентам (например, для снижения кровяного давления) назначается терапия блокаторами рецепторов ЛТ1 или ингибиторами АПФ, которая в результате приводит к значительному увеличению секреции ренина.

Катехоламины (адреналин, норадреналин и дофамин) являются физиологически важными непосредственными стимуляторами секреции ренина. В соответствии с этим возбуждение симпатической нервной системы почек также приводит к стимуляции секреции ренина. Поэтому перенесение стрессовых ситуаций сопровождается усилением секреции ренина.

6. Патофизиологическое значение ангиотензина. Среди способных проявиться патологических эффектов ангиотензин II при воздействии на работу почек может быть ответственен за нефропатию беременных и гепаторенальный синдром.

P.S. Нефропатия беременных. При нормальном протекании беременности плацента посредством медиаторов, таких как простагландины, в первую очередь PGE2, стимулирует вазодилатацию (расслабление гладкой мускулатуры сосудов). Она вызывает падение сосудистого гидродинамического сопротивления и артериального давления. Из-за вазодилатации в почках возрастают почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации.

Несмотря на вазодилатацию в почках увеличивается выброс ренина, что приводит к образованию ангиотензина II, увеличивая, таким образом, секрецию альдостерона. Альдостерон стимулирует реабсорбцию натрия в дистальных канальцах, и, несмотря на увеличение GFR, в конечном счете из организма выводится меньше поваренной соли и воды. Объем внеклеточной жидкости и объем плазмы крови увеличиваются. Благодаря сосудорасширяющим медиаторам гипертония, несмотря на высокий уровень ангиотензина и гиперволемию, может не возникать.

Примерно у 5% беременных женщин, однако, возникают отеки, протеинурия и гипертония [«нефропатия беременных», «преэклампсия» или «EPH-гестоз» (edema, proteinutia, hypertension)]. Механизмы появления этих симптомов известны не полностью. Тромбокиназа из плаценты стимулирует свертывание крови, и в почечных клубочках откладывается фибрин.

Повреждение клубочкового фильтра приводит к протеинурии, потеря в почках белков плазмы уменьшает онкотическое давление и способствует формированию периферических отеков. Кроме того, травмируются периферические капилляры.

При гиперволемии образование отека происходит за счет избыточного объема плазмы. Плацента продуцирует менее эффективные сосудорасширяющие простагландины, и влияние сосудосуживающих молекул (например, ангиотензина II) оказывается более существенным. Следствием этого являются гипертония и увеличение гидродинамического сопротивления почечных сосудов. Почечный плазмоток, скорость клубочковой фильтрации и выведение натрия почками снижаются.

Преобладание влияния сосудосуживающих медиаторов может вызывать локальные спазмы сосудов, в том числе гипоперфузию головного мозга, из-за которой могут начаться судороги и наступить кома (эклампсия).

в) Кальцитриол, уродилатин, кинины, простагландины и Клото. В почках имеет место саморегуляция за счет синтеза сигнальных веществ кальцитриола, уродилатина, кининов, простагландинов и Клото, и это изначально присущая им функция. Помимо того, синтезирующиеся в почках гормоны обладают также экстраренальными эффектами.

1. Кальцитриол. Клетки проксимальных канальцев синтезируют гормон 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), регулирующий кальций-фосфатный обмен. Почечная недостаточность обычно приводит к снижению продукции кальцитриола.

2. Уродилатин. В то время как в предсердиях из молекулы-предшественника проатриопептина протеолитически вырезается в общей сложности 28 аминокислот, в результате чего он превращается в атриопептин, в дистальных канальцах почек из того же пептида вырезаются 4 аминокислоты, и проатриопептин превращается в уродилатин. Уродилатин ингибирует почечную реабсорбцию натрия, увеличивает GFR и потому приводит к увеличению выведения натрия почками.

3. Кинины. Под воздействием почечного фермента тканевого калликреина (вырабатывающегося прежде всего в дистальных извитых канальцах почек и связующем отделе) из кининогена (вырабатывающегося в основных клетках собирательных трубочек) образуется олигопептид каллидин, который в дальнейшем превращается при помощи аминопептидаз в брадикинин, обладающий локальным эффектом.

Через β2-рецепторы брадикинин вызывает локальную вазодилатацию и способствует выведению соли и воды почками. Эти эффекты достигаются частично за счет работы простагландинов, синтез которых опосредованно стимулирует брадикинин. Брадикинин затем разлагается киназой I и киназой II и (идентичной ангиотензин I превращающему ферменту; см. ниже) до неактивных фрагментов.

4. Простагландины. Простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты на клеточной мембране при помощи циклооксигеназ. Циклооксигеназы можно обнаружить в почках взрослых животных, главным образом в стенках кровеносных сосудов, в основных и интерстициальных клетках мозгового вещества надпочечников.

Вырабатывающиеся в почках простагландины действуют в основном на местном уровне; они очень важны для нормального развития почек (о других функциях простагландинов см. отдельные статьи на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).

Наиболее важный среди простагландинов в почке PGE2 действует на кровеносные сосуды, вызывая вазодилатацию, стимулирует секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате, ингибирует реабсорбцию натрия в толстой восходящей петле Генле и в дистальных частях нефрона, а в собирательных трубочках уменьшает реабсорбцию воды. В мозговом веществе почки PGE2 предохраняет клетки от высокой осмолярности.

5. Ингибиторы циклооксигеназ. Образование простагландинов может быть подавлено с помощью ингибиторов циклооксигеназы. Подавление деятельности циклооксигеназ (например, ацетилсалициловой кислотой, содержащейся в обезболивающих препаратах) может привести к порокам развития почек, которые в основном касаются их коркового вещества.

Во взрослом организме в нормальном состоянии тем не менее очевидно, что потеря производимых простагландинами эффектов может быть компенсирована через другие механизмы, поскольку ингибиторы циклооксигеназ не вызывают каких-либо существенных нарушений функционирования почек (при нормальных дозах).

6. Клото. Протеогормон Клото производится прежде всего в почках. Гормон ингибирует реабсорбцию фосфата в проксимальных трубочках и повышает реабсорбцию Са²⁺ в дистальных трубочках. К тому же этот гормон уменьшает образование 1,25(OH)₂D₃, а также влияет на периферическое действие инсулина.

Недостаток Клото приводит к ускоренному старению с преждевременным наступлением типично старческих расстройств, таких как кальцификация артерий (атеросклероз), дегенерация легочной ткани (эмфизема легких) и деминерализация костей (остеопороз). И напротив, повышенное образование Клото увеличивает продолжительность жизни мышей приблизительно на 30%. У человека некоторые генетические варианты Клото также могут быть связаны с долголетием.

P.S. Гепаторенальный синдром. Замена здоровой ткани печени фиброзной при таких патологиях, как цирроз печени, приводит иногда к олигурической почечной недостаточности, болезни, известной как гепаторенальный синдром. Это в первую очередь случается из-за нарушенной регуляции кровообращения: при циррозе происходит застой крови за счет сужения сосудистого русла в больном органе, сопровождающийся повышением гидростатического давления в капиллярах и увеличением фильтрации жидкости в брюшную полость (асцит).

В то же время снижается образование плазменных белков в паренхиме печени, что приводит к гипопротеинемии и, как следствие, к увеличению периферической фильтрации плазменной жидкости (отеку).

Асцит и отеки уменьшают объем циркулирующей плазмы, тем самым понижая артериальное давление. К поражению всех систем органов ведут также эндотоксины и биогенные амины из кишечника, которые в норме обезвреживаются в печени. При повреждении тканей печени эти вещества попадают из воротной системы печени в общий кровоток.

Эндотоксины вызывают образование индуцибельной NO-синтазы, а повышение уровня свободного NO принуждает сосуды к вазодилатации. Из-за периферийной вазодилатации организму начинает угрожать гипотония, которая может быть предотвращена только путем мощного возбуждения симпатической нервной системы. Возбуждение симпатической нервной системы снижает за счет сжатия почечных сосудов почечный кровоток (ишемия) и GFR.

Снижение почечного кровотока способствует выбросу ренина с последующим образованием ангиотензина II и секреции альдостерона и АДГ. АДГ и альдостерон увеличивают реабсорбцию воды и хлорида натрия в канальцах, и почки в результате выделяют из себя небольшие объемы высококонцентрированной мочи (олигурия).

г) Резюме. Гормоны почек. Почки производят различные обладающие гуморальным воздействием факторы или гормоны с разнообразными функциями:

• эритропоэтин для стимуляции эритропоэза,

• тромбопоэтин для стимуляции тромбопоэза,

• кальцитриол для поддержания уровня обмена Ca²⁺ и фосфата,

• клото, который способствует почечной реабсорбции кальция, ингибирует почечную реабсорбцию фосфата, снижает образование 1,25(OH)₂D₃ и замедляет процессы старения,

• уродилатин для увеличения почечного выделения Na⁺,

• действующие локально медиаторы, такие как простагландины и кинины,

• фермент ренин, который приводит к образованию ангиотензина, служащего в свою очередь для регуляции артериального давления.

- Рекомендуем ознакомиться далее "Количественные характеристики функционирования почек - с точки зрения физиологии человека"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 25.6.2025