В системе 11.16—11.18 эффективность разных агонистов может быть описана путем подбора равновесных констант KА, Kа и Ка. L и М могут использоваться для введения и исключения возможности активации рецептора в одном или обоих «фоновых» состояниях (R* и R**) при отсутствии агониста. Попыткой объединить несколько теорий функционирования рецепторов была следующая концепция: при взаимодействии лиганда с рецептором образуется неактивный лиганд-рецептор-ный комплекс, который затем может обратимо перейти в активное состояние.

При этом скорость активации лиганд-рецепторных комплексов для рецепторов с агонистами много выше, чем скорость активации лиганд-рецепторных комплексов с участием антагонистов. Биологический ответ пропорционален при этом числу комплексов в активном состоянии. При этом достаточный экспериментальный материал для подтверждения или опровержения данной теории в настоящее время отсутствует.

Впоследствие, на основании исследований связывания глюкагона было обосновано включение в регуляторно-аллостерическую модель G-белков в качестве элемента, модулирующего эффект лиганд-рецепторного комплекса. Коэффициент внутренней активности при этом описывался как постоянная, определяющая степень связывания рецептора с G-белком. На основании исследований взаимодействия рецепторов с G-белками были сформулированы частные случаи регуляторно-аллостерической модели, такие как «трехчленная модель» действия агонистов, предполагающая наличие трех функционально различных активных состояний рецептора связанного с лигандом, с лигандом и различными видами G-белков или же свободного.

В этой модели много сходного с моделью, представленной ранее, но функцию R выполняет комплекс RG, а активное и неактивное состояния рецептор-лигандного комплекса, обусловленные конформационным состоянием молекулы рецептора, четко не различимы. В этой схеме Kg является равновесной константой образования комплекса RG, a a — фактор, обусловливающий взаимодействие R и G и определяющий эффективность лиганда. Эта константа определяет как эффект связывания лиганда при формировании рецептор-лигандного комплекса, так и относительную аффинность лиганда при взаимодействии с R и RG.

В данном случае а называется константой эффективности и считается, что а> 1 для агонистов, а< 1 для антагонистов и а=1 для обратных агонистов.
Наблюдаемая сила агонистов зависит от его аффинности (определяется Ка) и эффективности (определяется а), то есть степени его связывания с R и действии, производимом на процесс связывания R и G при наличии достаточного количества G в системе. Трехчленная комплексная модель также предполагает существование фонового эффекта, обусловленного спонтанной ассоциацией рецептора с G-белками при отсутствии агониста. При этом негидролизованные гуанил-нуклеотиды способны понижать спонтанную и агонист-индуцированную ассоциацию рецептора с G-белками. Таким образом, наблюдаемая аффинность агонистов понижается гуанил-нуклеотидами, что соответствует сдвигу от RG к R в модели, представлена выше.

- Читать далее "Обратные агонисты лекарств. Терапевтический индекс лекарств"