Болезнь Фабри - эпидемиология, этиология, клиника, диагностика

Болезнь Фабри - краткий обзор:

- Заболеваемость оценивается как 1:3200-1:170000 случаев во всех этнических группах.

- Х-сцепленная лизосомная болезнь накопления.

- Высокая пенетрантность у мужчин;у гетерозиготных женщин экспрессивность вариабельна.

- Частичный или полный дефицит а-галактозидазы А с накоплением гликосфинголипидов (в основном глоботриасилцерамида).

- При классической форме поражается в основном кожа, почки, сердце, глаза и мозг. Причиной обращения к дерматологу в 75% случаев является появление ангиокератом на коже.

- Продолжительность жизни сократилась на 20 лет у мужчин и 15 лет у женщин.

- Атипичная форма: позднее начало, легкое течение, изолированное поражение органа, например сердца или почек.

- Кожные проявления: ангиокератомы, телеангиэктазии, «псевдоакромегалия», гипо- и гипергидроз, лимфедема и синдром Рейно.

- Световая микроскопия: эктазия поверхностных капилляров, эпидермальный акантоз, неравномерно выраженный гиперкератоз.

- Электронная микроскопия: внутриклеточные электронно-плотные «зеброподобные» тельца.

- Лечение: симптоматическое, ферментозаместительная терапия.

Течение болезни Фабри
Естественное течение болезни Фабри: актопарестезии, ангиокератомы, помутнение роговицы и симптомы со стороны ЖКТ — обычно первые признаки.
Диагноз ставят обычно поздно, к 20-му году жизни.
ЦНС — центральная нервная система. ЖКТ—желудочно-кишечный тракт.

а) Эпидемиология. Болезнь Фабри — вторая по распространенности лизосомная болезнь накопления после болезни Гоше, при этом установленная частота встречаемости составляет от 1:40000 до 1:170000 человек. Поражаются все этнические группы. Более легкие варианты болезни связаны со значительной остаточной активностью ферментов и возникают с большей частотой (1:3200), что предполагается на основании недавнего неонатологического исследования в Северной Италии. Зачастую, подобные варианты поражают преимущественно один орган (сердце или почки) и манифестируют во взрослом возрасте.

б) Этиология и патогенез. Болезнь Фабри (Интернет-вариант базы данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) #301500) — это редкое Х-сцепленное нарушение метаболизма, вызванное частичным или полным дефицитом лизосомного фермента а-галактозидазы А. В результате недостаточности этого фермента нейтральные сфинголипиды с терминальными остатками а-галактозила (преимущественно глоботриасилцерамид (Gb3) накапливаются в лизосомах различных тканей и физиологических жидкостей (эпителиальные клетки гломерул и канальцев почек; кардиомиоциты; ганглиоциты вегетативной нервной системы; роговица; эндотелиальные, периваскулярные и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов; а также гистиоцитарные и ретикулярные клетки соединительной ткани).

Хотя заболевание наследуется Х-сцепленно, поражения часто встречаются у гетерозиготных женщин, притом их выраженность такая же, как и у гомозиготных мужчин. Клинические симптомы у женщин, как правило, развиваются примерно на 10 лет позже, чем у мужчин, а органные поражения менее тяжелые. Вариабельность экспрессии у женщин объясняется гипотезой Лайона (Lyon): при случайной дезактивации одной из X хромосом, генетическая информация обеспечивается второй.

Ген α-галактозидазы A GLA расположен на хромосоме Xq22.1. Было обнаружено более 400 мутаций в гене GLA, включая миссенс- и нонсенс-мутации, а также единичные аминокислотные делеции и вставки. Большинство этих мутаций «индивидуальны», то есть были обнаружены лишь в отдельных семьях. Некоторые (например, мутация p.N215S) были связаны с конкретным органом или вариантом позднего развития клинических проявлений, в таких случаях у пациентов наблюдался нормальный уровень глоботриасилцирамида, несмотря на четкие клинические проявления болезни Фабри.
Узнать стоимость услуг по обследованию при болезни Фабри вы можете узнать в медицинских центрах вашего региона.

Метаболический путь превращения глоботриасилцерамида в галактозу (Gal) и лактозилцерамид
Метаболический путь превращения глоботриасилцерамида в галактозу (Gal) и лактозилцерамид,
как побочный продукт активности α-галактозидазы А (a-Gal А).
Cer — церамид; Glu — глюкоза.

в) Кожные проявления болезни Фабри:

1. Ангиокератома (АК) — отличительный кожный признак болезни Фабри, наблюдается у 70% мужчин и 39% женщин. Макулы и папулы от точечных до 4 мм в диаметре, темно-красного или сине-черного оттенков, не исчезающие при надавливании. Гиперкератоз изменчив и, как правило, встречается на коже гениталий и в области пупка. Ангиокератома (АК) возникают между 5 и 15 годами у мужчин и на 3-10 лет позже у женщин. Их признаки встречались у 14,2% детей, а также у 31,7% взрослых мужчин (n = 359) и у 11,2% взрослых женщин (n = 118). Поражения могут иметь как распространенный, так и сгруппированный характер. Так, у мужчин они, как правило, встречаются в области «плавок» (гениталии, ягодицы, гипогастрий, пупочная область, паховая область, внутренняя поверхность бедер, крестец).

Ангиокератома (АК) также часто наблюдается на проксимальных участках конечностей, особенно на их медиальных поверхностях — на локтях и коленях, ладонях и стопах, а также на дистальных фалангах пальцев. Поражения встречаются и на губах, в особенности по красной кайме губ, но иногда и на слизистой. Реже они возникают на других участках лица. У женщин АК зачастую малораспространены и могут иметь дерматомный тип распределения. Наиболее частыми местами локализации являются торс и проксимальные участки конечностей. Поражения гениталий у женщин встречается крайне редко.

2. Гистология кожи при болезни Фабри. Гистологическое исследование кожных поражений, как правило, выявляет расширенные капилляры в сосочковом слое, с различной степени истонченным эпидермисом по центру и эпидермальным акантозом по краям очагов, а также покрывающие их фокальные плотные участки ортогиперкератоза. Эндотелиальные, перителиальные, периневральные, эккриновые, клетки гладкой мускулатуры и фибробласты наполнены цитоплазматическими вакуолями, содержащими глисфинголипид, который можно визуализировать при помощи красителя синего тулоидина. Также весьма характерно наличие при электронной микроскопии электронноплотных пластинчатых внутрицитоплазматических вакуольных включений (зебровидные тельца). Они представляют собой чередование светлых и темных полос 4-6 нм в толщину. Подобные включение могут присутствовать в биоптате при АК, но также и в нормальной коже. Также они могут встречаться в коже гетерозиготных женщин. Электронная микроскопия и иммуноэлектронная микроскопия с использованием антиглоботриасилцирамида антител эффективны в случае, если другие методы исследования дали неубедительные результаты.

Болезнь Фабри
А. Ангиокератомы и телеангиоэктазии на боку пациента с диффузной ангиокератомой туловища.
Б. Дерматоскопия: ангиокератомы и патологическая извитость поверхностных сосудов дермы.

3. Ангиомы и телеангиоэктазии. Почти треть мужчин с болезнью Фабри и две трети женщин не имеют клинических проявлений АК. Часть вовсе не обнаруживает поражений кожных сосудов (ПКС), а у других присутствуют ярко-красные макулярные ангиоматозные поражения, которые можно расценить как ранние клинические проявления ангиокератомы или макулярной ангиомы. Также описаны пациенты с распространенной папулярной ангиомой клинически и гистологически сходной с сенильной ангиомой. В одной группе у пациентов с преимущественно кардиологическим фенотипом (мутация N215S) редко встречается классический вариант АК, однако у трети мужчин этой группы наблюдается распространенная (> 100) сенильная ангиома. Поскольку распространенность подобных поражений в общей популяции достигает 50%, их значение для пациентов с болезнью Фабри до конца не определено.

Кроме того, часто встречаются телеангиоэктазии, их можно отличить от АК, макулярной и сенильной ангиом по характерному исчезновению при диаскопическом надавливании. Регистрационные данные указывают на то, что они чаще встречаются среди мужчин (23%), чем среди женщин (9%). Хотя, на основании анамнестических сведений известно, что они возникают позже АК, средний возраст первых проявлений у мужчин 26 лет (интервал 3-70) и у женщин 42 года (интервал 5-73). В большинстве случаев телеангиоэктазии возникают на коже, подвергавшейся воздействию солнца, например, на лице, в области декольте, часто у пациентов с первым или вторым фототипами кожи. Иногда телеангиоэктазии появляются на нехарактерных участках, например на боках, в паху, на локтях и в области коленных суставов. При дермоскопии этих участков выявляются расширенные, извилистые кожные сосуды. Чаще подобные состояния развиваются у пациентов с распространенной АК или же с полными фенотипическими проявлениями болезни.

4. Связь с тяжелыми заболеваниями. У обоих полов поражение кожных сосудов (ПКС) в виде телеангиоэктазий или ангиокератом сопряжены с большей тяжестью течения заболевания и существенным вовлечением внутренних органов. Таким образом, у 32% мужчин и 38% женщин с ПКС обнаружена патология сосудов головного мозга (инсульт или транзиторная ишемическая атака), тогда как распространенность данной патологии у лиц без ПКС составила 12% среди женщин и 9% среди мужчин. Также поражения сердца встречались у 80% женщин и 73% мужчин с ПКС и у 38% женщин и 49% мужчин без ПКС. Похожие различия характеры для гипертензии, патологии глаза, уха, желудочно-кишечного тракта, а также других неврологических поражений. Подобные результаты демонстрируют важность консультации дерматолога, а также возможный вклад врачей этой специальности в профилактику системных поражений.

Болезнь Фабри
Локализация ангиокератом при болезни Фабри с полными фенотипическими проявлениями болезни на нижних отделах живота (А),
мошонке и медиальных поверхностях бедер (Б), пупке (В), верхней конечности (Г), ладонях (Д) и пальцах ног (Е).
Болезнь Фабри
Ангиоматоз губ, сконцентрированный вокруг красной каймы губ (А) и на поверхности слизистой нижней губы (Б).
Болезнь Фабри
Скудные точечные темно-красные макулярные и папулезные поражения туловища у женщины с болезнью Фабри.
Болезнь Фабри
Гистопатологические признаки ангиокератомы.
При электронной микроскопии высокого разрешения полосчатые или «зебровидные» тельца (увеличение х63000).
Болезнь Фабри
Электронная микроскопия: множественные электоноллотные включения в почке (А) и миокарде при болезни Фабри (Б).

г) Поражения лица при болезни Фабри. В некоторых семьях с болезнью Фабри описан «псевдоакромегалический» внешний вид.. Этот симптом проанализирован в двух больших исследованиях. В первом обследование 38 пациентов тремя клиническими генетиками с помощью стандартизированной медицинской фотографии позволило обнаружить (в порядке уменьшения распространенности): периорбитальную гипертрофию, массивные мочки ушей, кустистые брови, усеченный лоб, ярко выраженный носовой угол, крупный нос/грушевидный тип носа, выступающие надбровные дуги, широкое крыловидное основание, грубые черты лица, повернутые кзади уши, прогнатию. Во втором исследовании, в котором лицевая дисморфия была объективно подтверждена трехмерным (3D) плотным режимом моделирования поверхности и антропометрическим анализом с использованием 3D фотограмметрической камеры, сравнивались черты лица 20 мужчин и 22 женщин в болезнью Фабри и группы контроля. Это исследование подтвердило, что у мужчин (и в меньшей степени у женщин) присутствуют черты лица, перечисленные выше. Наличие таких изменений лица должны стать дополнительным стимулом для дальнейших исследований болезни Фабри.

«Лицо Фабри» чаще встречается среди пациентов с обширной ангиокератомой и у больных с классической разновидностью болезни, относящихся к более тяжелому ее варианту. Умеренные или слабьте изменения лица определялись у 63% из 41 мужчины с классическим фенотипом болезни, 61% которых имели диффузную ангиокератому тела. В противоположность этому, изменения лица у пациентов с преимущественно кардиальным фенотипом болезни оказались умеренно выражены (только периорбитальный отек) — 10,5% из 19 мужчин.

Болезнь Фабри
Типичные черты лица: кустистые брови, выступающие надбровные дуги, периорбитальная гипертрофия, широкий битемпоральный диаметр, широкое основание носа, толстые губы, выступающий подбородок.

д) Отеки нижних конечностей и лимфостаз при болезни Фабри. Отек и лимфостаз, чаще поражающие нижние конечности, довольно часто встречаются у пациентов с болезнью Фабри. Лимфостаз упомянут в описании органных поражений при болезни Фабри (БФ) и также наблюдается при других лизосомных болезнях накопления (ЛБН), включая, недостаточность α-n-ацетилгалактоза минидазы. Авторы отдельных описаний клинических наблюдений относят лимфостаз к нетипичным проявлениям состояния, и некоторые авторы предполагают, что лимфостаз и болезнь Фабри могут быть связаны. Материалы из результатов обследования на болезнь Фабри (ОБФ) более 700 пациентов подтверждают, что обратимые периферические отеки нижних конечностей присутствовали у 25% мужчин и 17% женщин с болезнью Фабри, лимфостаз определялся у 16% мужчин и 7% женщин. Средний возраст манифестации составил 37 лет для мужчин (13-70 лет) и примерно на 10 лет позже у женщин. Такая частота значительно выше показателя распространенности, зафиксированного в популяционном исследовании в Великобритании (1,33 на 1000).

Данная патология в населении развивается у женщин в пять раз чаще. Механизм, ответственный за подобные изменения еще не известен, а симптоматика не коррелирует с почечной или сердечной патологией. Преципитирующим фактором можно считать аккумуляцию гликосфинголипида, повторяющиеся отеки и первичную аномалию лимфатических сосудов. Используя технику флюоресцентной микролимфографии и измерение давления в лимфатических капиллярах, Amann-Vesti и соавт. выявили фрагментацию микролимфатической сети у 5/5 гомозиготных мужчин и 5/5 гетерозиготных женщин, при этом ни у кого из группы контроля подобные изменения не встречались. Необходимо выяснить возможно ли, что патология экспресии или функции недавно открытых медиаторов лимфангиогенеза (VEGF-C/-D и VEGF-Rs) вызывает развитие лимфостаза при болезни Фабри.

Болезнь Фабри
Двусторонняя лимфедема нижних конечностей у 43-летнего пациента с болезнью Фабри.

е) Нарушение потоотделения при болезни Фабри. Сниженное потоотделение — это классический симптом болезни Фабри и, как правило, рассматривается в качестве проявления автономной нейропатии, однако накопление субстрата в потовых железах также вносит свой вклад. Гипогидроз наблюдался у 53% мужчин и 28% женщин при более ранней манифестации у мужчин (23 и 25 лет соответственно). Ангидроз был описан у 25% мужчин и лишь у 4% женщин. Часто этому сопутствует непереносимость жары, проявляющаяся в снижении толерантности к физическим нагрузкам, тошноте, одышке, головокружении и головных болях, или же полном коллапсе с потерей сознания. Предшествующие исследования показали улучшение потоотделения у пациентов с болезнью Фабри, получавших заместительную терапию ферментами (ЗФТ). Также может возникать гипергидроз — чаще среди женщин (11,9%), чем среди мужчин (6,4%). Это выше,чем встречаемость гипергидроза в 1-2.8% в общей популяции США. У большинства пациентов с болезнью Фабри он не генерализованный, а локализован в области ладоней и подошв.

ж) Феномен Рейно при болезни Фабри. Феномен Рэйно — «непереносимость холода» и появление болей в конечностях при воздействии холода — частые жалобы пациентов с болезнью Фабри. В недавних исследованиях феномен Рейно был описан у 8% из 710 женщин и у 11% из 644 мужчин (данные из ОБФ). Такое обратное гендерное соотношение и большая распространенность среди мужчин позволяют предполагать возможную связь с болезнью Фабри. Последнее исследование с использованием флюороскопической капилляроскопии ногтевого валика, выполненное 25 пациентам с болезнью Фабри (17 мужчин), показало значительно большее разрастание и скопления капилляров в основной группе (72%) по сравнению с контрольной (10%). Были выявлены морфологические и функциональные нарушения капилляров ногтевого валика. Эта атипичная реактивность сосудов пальцев может быть связана с автономной дисфункцией. Также к значимым триггерам можно отнести нарушение функции синтетазы закиси азота и увеличенный оксидативный стресс сосудистого эндотелия и гладкой мускулатуры.

з) Внекожные проявления болезни Фабри. Внекожные проявления болезни Фабри проиллюстрированы на рисунке ниже и перечислены в таблице ниже в соответствии с типичным для них возрастом манифестации. Болезнь Фабри является прогрессирующей и мультисистемной, а также обычно вызывает существенное снижение качества жизни. В детском возрасте симптоматика чаще всего представлена вялостью, апатией, утомляемостью, болью, кожными изменениями, нарушениями в работе органов чувств и часто желудочно-кишечными расстройствами. В юности пациенты обычно страдают от усиления некоторых из вышеописанных симптомов, а также лимфостаза, протеинурии и первых признаков болезней почек, сердца или центральной нервной системы (ЦНС). В зрелом возрасте (старше 30 лет) вышеперечисленная симптоматика усугубляется или присоединяются более тяжелые поражения органов (сердечная, почечная и цереброваскулярная патология).

1. Неврологические симптомы. В 80-90% случаев наблюдается акропарестезия, чаще возникающая в первые 10 лет жизни. Пациенты жалуются на боль, ощущение покалывания в руках и стопах, обычно с проксимальной иррадиацией. Триггерными факторами являются гипертермия, физическая нагрузка и стресс. Обычно боль уменьшается со временем, что говорит о поражении нервных волокон в результате воспаления и аккумуляции субстрата.

2. Поражение органов чувств при болезни Фабри. Наиболее частая патология глаза — воронковидная кератопатия (помутнение роговицы, характеризующееся наличием одной или нескольких линий, расходящихся от центра роговицы к ее периферии), которая развивается у более чем 90% мужчин и 70% женщин. Другие изменения включают усиленную извитость сосудов сетчатки, атрофию зрительного нерва, катаракту и лентикулярные изменения. Степень офтальмологических нарушений коррелирует со степенью тяжести болезни. Звон в ушах и часто встречающаяся нейросенсорная тугоухость являются распространенными симптомами, возникающими больше чем в 50% случаев. Также может встречаться внезапная глухота и головокружение, связанное с патологией вестибулярного аппарата.

3. Желудочно-кишечные нарушения. Часто встречаются боль в животе, тошнота, диарея, реже — запоры. Патогенез, возможно, связан с неврологической патологией.

4. Поражения внутренних органов при болезни Фабри. Почечная форма болезни наблюдается более чем у 90% мужчин. Микроальбуминурия и гиперфильтрация являются ранними симптомами, протеинурия обычно наблюдается во вторую-третью декады жизни, затем развивается прогрессирующее ухудшение фильтрационной способности почек. У женщин чаще возникает протеинурия, однако конечные стадии почечной недостаточности встречаются сравнительно редко. Почечный вариант болезни Фабри был описан у пациентов со сниженной, но не полностью отсутствующей активностью а-галактозидазы А. У таких пациентов реже встречаются поражения других органов.

Сердечная форма болезни встречается часто и в последнее время считается наиболее значимой причиной смерти как мужчин, так и женщин. Накопление субстрата происходит в миокарде, клапанах и проводящей системе, и часто сопровождается инфильтрацией воспалительными клетками. Основными симптомами являются гипертрофия левого желудочка, пролапс митрального клапана, аритмия и поражение коронарных артерий. Кардиальный вариант был описан у пациентов со сниженной, но не отсутствующей активностью α-галактозидазы А, что в дальнейшем (после 40 лет) проявляется преобладанием кардиологических симптомов.

Цереброваскулярная форма включает ишемические или геморрагические инсульты, возникающие в более раннем возрасте, транзиторные ишемические атаки и инсульты в вертебробазилярном бассейне. Инсульты часто встречаются среди пациентов с болезнью Фабри, и ее следует исключать у молодых пациентов с инсультом неизвестной этиологии.

Другие проявления: Общие симптомы болезни Фабри включают апатию, утомляемость, задержку развития у детей, анемию. Депрессия встречается более чем у 50% мужчин и женщин и, как правило, не диагностируется. Сексуальная активность обычно снижена из-за ангиокератом на половых органах, что приводит к снижению самооценки и либидо. Вегетативные нарушения остаются нераспознанными и могут привести к гипергидрозу, гиперпродукции слезной жидкости и гиперсаливации, патологической сердечной реактивности, нарушениям моторики ЖКТ, периодической боли и температурной чувствительности. Хотя эндокринные нарушения встречаются редко, описано множество случаев остеопении и гипотиреоза. Легочная патология зачастую не диагностируется, болезнь Фабри может привести к обструкции дыхательных путей у некоторых пациентов, тогда как у других обнаруживается астма. В противоположность другим лизосомным болезням накопления, редко встречаются когнитивные нарушения, но тем не менее, у пожилых (старше 50 лет) пациентов чаще встречаются потеря памяти, общее снижение интеллекта и изменения личности.

Болезнь Фабри

и) Диагностика болезни Фабри. Точная диагностика болезни Фабри, как правило, отсрочена, среднее время между манифестацией и установкой окончательного диагноза — 15 лет. Диагноз должен быть подтвержден выявлением недостаточной активности а- галактозидазы А в плазме, сыворотке и лейкоцитах, а также точным определением патогенной мутации. У женщин обнаруживают различные и, зачастую, нормальные уровни активности ферментов, таким образом, основным подтверждением служит ДНК-диагностика.

Биопсия тканей, кожи и почек, позволяет обнаружить липидные скопления и мультиламеллированные интацитоплазматические электроноплотные тельца на электронных микрофотографиях. Так как накопление глоботриасилцирамида-3 начинается еще до рождения, возможно проведение пренатальной диагностики с помощью обнаружения сниженной активности а -галактозидазы А в ворсинах хориона или культуре амниотических клеток.

Дифференциальная диагностика ангиокератом при болезни Фабри

к) Дифференциальная диагностика болезни Фабри. Боль, связанная с акропарестезией часто бывает неверно интерпретирована как ревматоидный артрит, ревматическая атака, эритромелалгия, болезнь Рейно или просто как «нарастающая боль».

Клиническая диагностика ангиокератомы при болезни Фабри может вызвать затруднения. Необходимо тщательное обследование кожи для обнаружения геморрагической сыпи, петехий, серпигинозной ангиомы. Ангиокератомы следует также отличать от одиночной или локализованной ангиокератомы, которые развиваются вне системного заболевания.

Распространенные ангиокератомы возникают при других лизосомных болезней накопления, что должно быть обнаружено в процессе дифференциальной диагностики. Они включают фукозидоз, при котором более 50% пациентов демонстрируют недостаточность α-N-галактозаминидазы и галактосиалидоз. В дополнение к непосредственной недостаточности ферментов при каждой из этих болезней накопления и других клинических отличий, ангиокератомы при болезни Фабри можно отличить благодаря определяющимся при электронно-микроскопическом обследовании электроноплотным, ламеллярным (зебровидным) включениям в эндотелиальных и других клетках. Накоплением включений, биохимически и ультраструктурно сходных с таковыми при болезни Фабри, сопровождается терапия хлорохином, которая также может провоцировать сходные клинические симптомы, включая развитие ангиокератомы. Распространенная ангиокератома также описана при туберозном склерозе, ювенильном дерматомиозите, без связанного с ними нарушения обмена веществ.

Дифференциальная диагностика болезни Фабри
Дифференциальная диагностика ангиокератом при болезни Фабри

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Прогноз и лечение болезни Фабри"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 7.12.2018