Синдром Шегрена - краткий обзор:

- Хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением в экзокринных железах.

- Преимущественно поражаются слюнные и слезные железы, что приводит к сухости слизистой оболочки рта и глаз.

- Может развиваться самостоятельно (первичный синдром Шегрена) или сочетаться с другими системными заболеваниями соединительной ткани (вторичный синдром Шегрена).

- Поражение желез может сопровождаться системными проявлениями, такими как утомляемость, артрит, васкулит, интерстициальная болезнь легких, периферическая или центральная нейропатия и вегетативная дисфункция.

- У пациентов с системными проявлениями повышается риск развития лимфомы.

- Лечение симптомов сухости главным образом симптоматическое, тогда как лечение системных проявлений аналогично лечению других аутоиммунных заболеваний.

а) Эпидемиология. Синдром Шегрена — одно из наиболее распространенных ревматологических аутоиммунных заболеваний. Синдром Шегрена встречается преимущественно у женщин, соотношение женщин и мужчин составляет 9:1. Женщинам диагноз наиболее часто устанавливается в возрасте 40-50 и 60-70 лет, но заболевание может поражать людей любого возраста и пола.

Синдром Шегрена распространен повсеместно. Коэффициент распространенности заболевания в общей популяции среди взрослых составляет 0,1-0,8% преимущественно в европейских популяциях. Однако одно из исследований в Соединенном Королевстве показало коэффициент распространенности 3,3%, тогда как другое исследование в Японии выявило коэффициент распространенности всего 0,02%. Предположительная ежегодная заболеваемость была постоянной и равна приблизительно 0,005% в нескольких исследованиях.

б) Патогенез. Патогенез синдрома Шегрена до сих пор в значительной степени неизвестен. У генетически предрасположенных людей различные факторы внешней среды, например вирусная инфекция, могут привести к активации эпителиальных клеток и затяжному воспалительному ответу с признаками аутоиммунных нарушений. Считается, что в этом процессе имеют большое значение аутореактивные лимфоциты и аутоантитела, однако патогенетическая роль отдельных аутоантител до настоящего времени не определена. Нарушения апоптоза могут быть важны по нескольким причинам.

Во-первых, возрастание апоптоза эпителиальных клеток может привести к функциональным дефектам и предоставить аутоантигены, в то время как длительное выживание В- и Т-клеток посредством повышения количества антиапоптотических сигналов может обеспечивать поддержание стойкого аутоиммунного процесса. Снижение интенсивности апоптоза лимфоцитов может также способствовать повышению частоты лимфомы у пациентов с синдромом Шегрена.

1. Иммуногенетические факторы синдрома Шегрена. Роль генетических факторов в развитии синдрома Шегрена была обнаружена при исследовании семей, где среди родственников пациентов первой степени родства имелась повышенная встречаемость синдрома Шегрена.2 Такие семейные случаи болезни в дальнейшем наблюдались среди родственников первой степени родства носителей anti-Ro/SSA, вне зависимости от их клинического диагноза [Синдром Шегрена или системная красная волчанка (СКВ) или даже здоровые люди контрольной группы].

Доказана связь между синдромом Шегрена или наличием антител anti-Ro/SSA и anti-La/SSB и генами HLA класса II. Гены вне локусов HLA могут быть также связаны с повышенным риском развития заболевания. Были описаны связи с многочисленным полиморфизмом генов цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли (ФНО) -а и антагонисты рецептора к ИЛ-1, но до настоящего времени ни одна из них не была подтверждена. Ряд генетических полиморфизмов, которые ранее ассоциировались с системной красной волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями, также связаны и с СШ.

К числу этих полиморфизмов относятся два фактора транскрипции: (1) передатчик сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4) и (2) регуляторный фактор интерферонов 5 (IRF 5), для которых была показана независимая связь с СШ, показали аддитивный эффект в отношении увеличения риска синдрома Шегрена, таким образом при наличии одного аллеля показатель составил приблизительно 1,6-1,9 и 6,7 в тех случаях, когда представлены оба аллеля.

2. Факторы внешней среды как причина синдрома Шегрена. Провоцирующее событие в патогенезе синдрома Шегрена неизвестно, оно может быть не единственным. Сильное преобладание женщин указывает на специфичные для пола предрасполагающие факторы. Половые гормоны являются очевидным объектом, однако до сих пор нет надежных доказательств того, что различия в патогенезе синдрома Шегрена у мужчин и женщин обусловлены только половыми гормонами. Также предполагалось, что провоцирующим событием являются вирусные инфекции. Эта теория строго подтверждается тем фактом, что хроническое воспаление слюнных желез наблюдается при хроническом гепатите С и инфекции вирусом иммунодефицита человека, и эти инфекции вызывают болезнь с клинической картиной, очень похожей на синдром Шегрена.

То обстоятельство, что некоторые вирусы, например вирус Эпштейна-Барр (EBV), обычно реплицируются в железах ротоглотки и слезных железах, привело к предположению о том, что эти вирусы могут быть вовлечены в патогенез синдрома Шегрена. Действительно, при синдроме Шегрена методом ДНК гибридизации в тканях слюнной железы был обнаружен генетический материал вируса Эпштейна-Барр, но он также был найден и у здоровых людей. В последующих экспериментах в образце слюнной железы китайского пациента с синдромом Шегрена идентифицирован необычный штамм вируса Эпштейна-Барр, содержащий делецию в геноме. Аналогично, в японской когорте пациентов из ткани слюнной железы выделен человеческий Т-лимфотропный вирус-1 с дефектом генома. В качестве этиологических факторов также предполагались другие вирусы, такие как вирус Коксаки или эндогенный ретровирус, тем не менее в настоящее время нет доказательств, что какой-либо из этих вирусов играет патогенетическую роль при синдроме Шегрена.

3. Активация эпителиальных клеток и хроническое воспаление при синдроме Шегрена. При аутопсии в слюнных и слезных железах при синдроме Шегрена вокруг выводных протоков выявляются мононуклеарные инфильтраты. Большинство инфильтрирующих клеток представлено CD4⁺ Т-лимфоцитами, в то время как CD8⁺ цитотоксические Т-клетки находят в меньших количествах. Также присутствуют активированные В-лимфоциты, включая клетки, секретирующие иммуноглобулин.

Считается, что воспаление задействует железистые эпителиальные клетки, в недавних исследованиях была показана центральная роль активации эпителиальных клеток в инициации привлечения воспалительного инфильтрата. В животных моделях изменения в эпителиальных клетках происходят до появления лимфоцитов в слюнных железах. Начальные события включают экспрессию молекул HLA класса II и различных маркеров активации, таких как ко-стимуляторные молекулы CD80 и CD86 на поверхности ацинарных и протоковых эпителиальных клеток слюнной железы. Эти молекулы имеют решающее значение в регуляции взаимодействия между антиген-презентирующими клетками и лимфоцитами.

Их экспрессия в ацинарных и цилиндрических эпителиальных клетках указывает на то, что эпителиальные клетки при синдроме Шегрена выполняют функцию антиген-презентирующих клеток и активно участвуют в активации лимфоцитов. Другой важный шаг — это увеличение количества молекул адгезии и хемокинов, которые вносят вклад в привлечение воспалительных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. Активация лимфоцитов приводит к патологической экспрессии цитокинов и хемокинов, поддерживающей хронический воспалительный процесс, характеризующийся сложным взаимодействием между активированными эпителиальными клетками и системой врожденного и приобретенного иммунитета. Проявления вне желез развиваются в результате схожей лимфоцитарной инфильтрации в других органах. Некоторые описывают это как аутоиммунный эпителиит, что лучше отражает системную природу заболевания.

Некоторые эпителиальные клетки экспрессируют Fas и Fas-лиганд и, как следствие, подвергаются апоптозу; другие могут быть разрушены перфорином, гранзимами и другими цитотоксинами, вырабатываемыми лимфоцитами. Тем не менее у большинства пациентов отмечается лишь частичное разрушение желез. Местная выработка цитокинов, аутоантител, металлопротеиназ и других медиаторов воспаления может обуславливать нарушение функции оставшихся эпителиальных клеток через различные механизмы. Например, было показано, что ФНО препятствует внутриклеточному транспорту аквапорина-5, одного из водных каналов, требующегося для образования слюны. Усиление активности системы интерферона типа I ассоциируется с множеством аутоиммунных заболеваний, в том числе синдромом Шегрена. Нарастание экспрессии интерферон-регулируемых генов было описано как в слюнных железах, так и в периферической крови. Среди прочего интерферон-α стимулирует фактор, активирующий В-клетки (BAFF), который способствует их выживанию и выявляется в более высокой концентрации у пациентов с синдромом Шегрена. Интересно, что активность обоих цитокинов может возрастать под действием вирусов.

4. Аутоантитела при синдроме Шегрена. Аутоантитела — отличительный признак системных аутоиммунных заболеваний, в том числе синдрома Шегрена. Аутоантителами, лучше всего определяющимися при синдроме Шегрена, являются anti-Ro/SSA и anti-La/SSB антитела. Оба типа антител направлены против рибонуклеопротеиновых антигенов. Anti-Ro/SSA антитела распознают два РНК-связывающих белка (белки 52 кДн и 60 кДн), тогда как anti-La/SSB антитела распознают РНК-полимеразу III. Anti-Ro/SSA антитела найдены более чем у 70% пациентов с синдромом Шегрена, но они не специфичны для синдрома Шегрена и часто обнаруживаются при СКВ и других аутоиммунных заболеваниях, даже при отсутствии симптомов или признаков сухости полости рта или глаз. Anti-La/SSB — более специфичные антитела; они выявляются у 50% пациентов с первичным синдромом Шегрена или синдромом Шегрена в сочетании с СКВ, но редко при других заболеваниях. Патогенетическая роль этих антител еще не определена, однако поскольку Ro и La экспрессируются на поверхности эпителиальных клеток в ходе апоптоза, возможно, что иммунный ответ против этих антигенов вносит вклад в воспаление железы.

Наиболее убедительное доказательство патогенетической роли этих аутоантител in vivo получено при обследовании новорожденных с фетальными блокадами сердца, рожденных женщинами с anti-Ro/SSA и/или anti-La/SSB аутоантителами. Эти антитела могут проходить через плаценту и связываться с Ro и La антигенами, расположенными на поверхности клеток миокарда плода, приводя к фетальным блокадам сердца. Другие аутоантитела, такие как антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор, часто отмечаются у пациентов, как с первичным, так и с вторичным синдромом Шегрена. Они недостаточно специфичны, однако являются маркерами системного аутоиммунного ответа и поэтому могут помочь отличить синдром Шегрена от других причин нарушения функции слюнных или слезных желез.

В последние годы исследования сосредоточились на определении антител, более специфичных для синдрома Шегрена, как, например, антифодрин и антитела к мускариновым холинорецепторам, однако полученные результаты неоднозначны. Главным стимулом к образованию слюны является связывание ацетилхолина с мускариновыми холинорецепторами. Вызывает интерес гипотеза о том, что при связывании антител-антагонистов с мускариновыми холинорецепторами-3 может возникнуть сухость во рту и сухость глаз. Показано, что эти антитела играют важную роль в формировании дисфункции желез в модели синдрома Шегрена на NOD мышах, возможно, за счет ингибирующего действия на рецептор.

У людей, однако, результаты до сих пор противоречивы, так как многочисленные попытки обнаружить эти антитела стандартными иммунологическими методами оказались безуспешными.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника синдрома Шегрена"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.2.2019